СОДЕРЖАНИЕ
СОДЕРЖАНИЕ ................................................................................................................. 2
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ .............................................................................................. 4
ВВЕДЕНИЕ ....................................................................................................................... 5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................................ 11
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ........................................................................ 17
2.1 Обозначение тяжелой цепи 12-компонентного мутационного спектра мтДНК.
................................................................................................................................. 17
2.2 Анализ дуплексного секвенирования мтДНК. ................................................... 17
2.3 Реконструкция видоспецифичного мутационного спектра всех доступных
видов млекопитающих. ......................................................................................... 17
2.4 Подбор экологических параметров ..................................................................... 19
2.5 Анализ полных митохондриальных геномов ..................................................... 19
2.6 Анализ времени, проведенного ДНК в одноцепочечном состоянии ............... 20
2.7 Анализ дополнительных метрик .......................................................................... 20
2.8 Нормализация мутационных спектров ............................................................... 21
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ............................................................ 21
3.1 Мутационные спектры млекопитающих: замена AТ>ГТ ассоциирована с
продолжительностью жизни. ............................................................................... 21
3.1.1 Частота de novo мутаций AТ>ГТ увеличивается с возрастом в
соматических тканях и тканях зародышевой линии. ..................................... 21
3.1.2 AТ>ГТ наиболее часты у млекопитающих с большим временем генерации
поколения. .......................................................................................................... 33
3.1.3 МтДНК млекопитающих с большим временем генерации поколения более
бедна AТ и богата ГТ вследствие интенсивного мутагенеза в направлении
AТ>ГТ. .................................................................................................................. 51
3.1.4 ГТAТ -сдвиг является функцией как ВПДОС, так и времени генерации
поколения. .......................................................................................................... 63
3.2 Мутационные спектры экзотермическими животных: замена AТ>ГТ
ассоциирована с температурой тела. ................................................................... 69
3.2.1 Видоспецифичный мутационный спектр мтДНК рыб связан с
температурой окружающей среды посредством повышенной асимметрии
AТ>ГТ. .................................................................................................................. 69
3.2.2 Мутационный спектр мтДНК рыб влияет на их нейтральный
нуклеотидный состав: тепловодные и долгоживущие виды, как правило,
бедны AТЦТ и богаты ГТTТ. ............................................................................... 77
3
3.2.3 Мутационный спектр мтДНК чувствителен к температуре у всех классов
позвоночных. ...................................................................................................... 88
3.3 Мутационный спектр мтДНК в опухолевых тканях человека изменяется во
время канцерогенеза и связан со скоростью пролиферации клеток в тканях
предшественниках. ................................................................................................ 91
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ .......................................................................................... 101
ВЫВОДЫ ...................................................................................................................... 110
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................................ 111
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ ............... 122
БЛАГОДАРНОСТИ ...................................................................................................... 128
