Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор 13
1.1. Распространённость туберкулёза и основные схемы его лечения 13
1.2. Противотуберкулёзные препараты группы рифамицинов -достоинства и недостатки 17
1.3. Основные стратегии в разработке новых противотуберкулёзных препаратов 23
1.4. Наносистемы транспорта для рифамицинов
1.4.1. Полимерные наночастщы и мицеллы 28
1.4.2. Липосомы как системы транспорта рифамицинов 31
1.4.3. Твёрдые липидные наночастщы 37
1.4.4. Ниосомы 38
1.4.5. Наноэмульсии 38
1.4.6. Другие виды наночастиц 39
1.5. Жирные кислоты как потенциальные компоненты наносистемы для транспорта противотуберкулёзных препаратов 41
1.5.1. Влияние жирных кислот на фосфолипидные структуры (липосомы, везикулы) 41
1.5.2. Биологические эффекты жирных кислот и их солей, существенные для использования их в качестве компонентов систем доставки лекарств 46
ГЛАВА 2. Материалы и методы 50
2.1. Основные материалы 50
2.2. Методы 51
2.2.7. Получение образцов транспортных систем и лекарственных композиций, снабжённых транспортными системами 51
2.2.1.1. Получение образцов рифамицинов, встроенных в фосфолипидную транспортную наносистему 51
2.2.1.2. Получение образцов рифамицинов, встроенных в транспортную наносистему на основе фосфолипида и олеата натрия/олеиновой кислоты 51
2.2.1.3. Получение образцов транспортной системы с различным соотношением фосфолипид/олеат натрия 52
2.2.1.4. Получение образцов рифампицина, встроенного в транспортную наносистему на основе фосфолипида и натриевых солей различных жирных кислот 52
2.2.1.5. Получение образцов с одинаковым соотношением фосфолипид/олеат натрия и различным количеством рифампицина 53
2.2.1.6. Получение образцов фосфолипидной и фосфолипидно-олеатной транспортной наносистемы (ФТН и ФОТН)
2.2.1.7. Получение композиций ФОТН-рифамицинов 54
2.2.2. Определение физико-химических характеристик 55
2.2.2.1. Светопропускание 55
2.2.2.2. Размер (диаметр) наночастиц 55
2.2.2.3. Дзета-потенциал 56
2.2.2.4. Содержание лекарства в композиции 56
2.2.2.5. Процент включения рифамицинов 57
2.2.2.6. Изучение стабильности ФОТН 57
2.2.3. Исследование фармакокинетических свойств композиций рифамицинов, снабжённых фосфолипидно-олеатной транспортной наносистемой (ФОТН)... 58
2.2.3.1. Биодоступность рифамицинов при их пероральном введении в составе ФОТН 58
2.2.3.2. Накопление в органах рифамицинов при их пероральном введении в составе ФОТН 60
2.2.3.3. Распределение рифампицина в составе ФОТН по компонентам плазмы крови 61
2.2.5. Исследование специфической активности композиций ФОТН-рифамицинов
2.2.5.1. Антимикобактериальная активность in vitro композиции ФОТН-рифампицина 62
2.2.5.2. Противотуберкулёзное действие in vivo композиций ФОТН-рифамицинов 63
2.2.6. Исследование общей токсичности композиции ФОТН-рифампщина 66
2.2.6.1. Токсичность композиции ФОТН-рифампицина при внутрижелудочном введении .66
2.2.6.2. Токсичность композиции ФОТН-рифампицина при внутривенном введении 67
2.2.7. Статистическая обработка экспериментальных данных 68
ГЛАВА 3. Результаты и обсуждение 69
3.1. Разработка наносистемы транспорта рифамицинов на основе фосфолипидов и жирных кислот 69
3.1.1. Получение образцов рифамицинов, встроенных в фосфолипидную транспортную наносистему 70
3.1.2. Получение образцов рифамицинов, встроенных в транспортную наносистему на основе фосфолипида и олеиновой кислоты 73
3.2. Оптимизация состава наносистемы транспорта на основе
фосфолипидов и жирной кислоты 76
3.2.1. Сравнительное исследование по использованию натриевой соли олеиновой кислоты в составе фосфолипидной транспортной наносистемы 76
3.2.2. Определение оптимального соотношения фосфолипид/жирная кислота... 78
3.2.3. Сравнительное исследование влияния жирной кислоты в составе транспортной наносистемы на биодоступность лекарственного соединения .81
3.2.4. Определение оптимального соотношения фосфолипид/лекарство 85
3.3. Физико-химические свойства фосфолипидно-олеатной транспортной наносистемы (фотн) 87
3.4. Получение композиций рифамицинов, снабжённых фосфолипидно-олеатной транспортной наносистемой, и их характеристика 92
3.5. Фармакокинетические свойства композиций фотн-рифамицинов
3.5.1. Влияние встраивания в ФОТН на биодоступность рифамицинов 100
3.5.2. Влияние встраивания в ФОТН на накопление рифамицинов в тканях 103
3.5.3. Влияние встраивания рифампицина в ФОТН на его распределение по компонентам плазмы крови 105
3.6. Специфическая активность композиций фотн-рифамицинов 108
3.6.1. Исследование in vitro антимикобактериальнои активности композиции ФОТН-рифампицина 108
3.6.2. Исследование in vivo противотуберкулёзной активности композиций ФОТН-рифамицинов 112
3.7. Изучение токсичности фотн-рифампицина 116
3.7.1. Исследование токсичности композиции ФОТН-рифампицина при внутрижелудочном введении 116
3.7.1.1. Исследование острой токсичности 116
3.7.1.2. Исследование субхронической токсичности 117
3.7.2. Исследование токсичности композиции ФОТН-рифампицина при внутривенном введении 118
Заключение 119
Выводы 122
Публикации по теме диссертации 123
Список литературы
