Введение
1. Обзор литературы 14
1.1.Современные представления о базисных молекулярно-клеточных механизмах повреждения и толерантности мозга к действию неблагоприятных факторов 14
1.1.1. Вовлечение внутриклеточных сигнальных каскадов в формирование патологических и адаптивных реакций нейронов мозга 14
1.1.2. Транскрипционные факторы 22
1.1.2.1. Классификация 22
1.1.2.2. Транскрипционные факторы, активируемые фосфорилированием (CREB,NF-kB) 23
1.1.3. Экспрессия генов раннего и позднего действия и их продуктов 28
1.1.4. Факторы регуляции апоптоза 41
1.2. Гормон-зависимые механизмы адаптации к повреждающим факторам 46
1.2.1. Классические теории адаптации. Понятие о стрессе 46
1.2.2. ГАС-основная гормональная система адаптации организма 48
1.2.3. Нейроэндокринная регуляция адаптивных процессов 54
1.3. Нейроэндокринные механизмы дезадаптивных состояний 62
1.3.1. Депрессии 62
1.3.2. Постстрессовые тревожные расстройства 64
1.4. Прекондиционирование - эффективный способ повышения толерантности мозга к повреждающим воздействиям 67
1.4.1. Прекондиционирование: теоретические и практические аспекты 67
1.4.2. Гипоксическое прекондиционирование 72
2. Материалы и методы исследования 77
2.1. Гипобарическая гипоксия 77
2.2. Гистологические методы 78
2.3. TUNEL метод детекции апоптоза 79
2.4. Иммуноцитохимия 80
2.5. Гибридизация in situ 81
2.6. Молекулярно-биологические методы 82
2.7. Модели различных форм психоэмоционального стресса, вызывающего развитие постстрессорных психопатологий 84
2.7.1. «Выученная беспомощность» - экспериментальная модель эндогенной депрессии 84
2.7.2. Парадигма «стресс-рестресс» - модель посттравматического стрессового расстройства 84
2.7.3. Тесты с применением антидепрессантов
2.8. Методы изучения поведения 86
2.9. Методы исследования гормональных функций 88
2.9.1. Радиоиммунный анализ кортикостероидных гормонов 89
2.9.2. Определение стрессореактивности ГАС 92
2.9.3. Методы изучения регуляции ГАС по принципу отрицательной обратной связи 92
2.10. Компьютерный анализ микроизображений 94
2.11. Статистическая обработка результатов 96
3. Результаты экспериментальных исследований 97
3.1. Нейропротективные эффекты прекондиционирования умеренной гипобарической гипоксией 97
3.1.1. Повышение резистентности нейронов мозга к тяжелой гипоксии 97
3.1.2. Прекондиционирование нивелирует нарушения обучения и памяти, индуцируемые тяжелой гипоксией 102
3.1.3. Повышение устойчивости к тяжелым формам психоэмоционального стресса, вызывающего развитие постстрессорных тревожно-депрессивных патологий 105
3.1.3.1. Антидепрессивный эффект: предотвращение формирования депрессивноподобного состояния «выученной беспомощности» 105
3.1.3.2. Анксиолитический эффект: коррекция развития экспериментального тревожного состояния в модели посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) 111
3.2. Молекулярно-клеточные механизмы повышения устойчивости мозга, активируемые гипоксическим прекондиционированием 118
3.2.1. Прекондиционирование модифицирует активность МАРК каскада после тяжелой гипоксии 119
3.2.2. Изменения экспрессии и активности транскрипционных факторов 124
3.2.2.1. Активационные транскрипционные факторы: CREB и NF-kappaB 124
3.2.2.2. Индуцибельные транскрипционные факторы: ранние гены (c-fos, c-jim, ngfi-a) и их продукты 129
3.2.2.3. Гипоксия-индуцибельный фактор: HIF-1 138
3.2.3. Модификация соотношения факторов-регуляторов апоптоза семейства генов bcl-2 140
3.2.4. Изменения экспрессии поздних генов и их продуктов 143
3.2.4.1. Антиоксиданты 147
3.2.4.2. Металлопротеазы семейства ADAM 150
3.2.4.3. Белок-предшественник Р-амилоида (АРР) 157
3.3. Гормон-зависимые механизмы нейропротективных эффектов гипоксического прекондиционирования 159
3.3.1. Особенности функционирования ГАС у прекондиционированных животных 161
3.3.1.1. Динамика активности ГАС 161
3.3.1.2. Модификации стрессореактивности ГАС 162
3.3.2. Модификация механизмов глюкокортикоидной обратной связи, опосредуемых стероидными рецепторами гиппокампа 165
3.3.3. Участие кортиколиберинергической системы мозга 168
3.3.4. Участие вазопрессинергической системы мозга 174
4. Обсуждение результатов 178
4.1. Использование гипобари ческой гипоксии в режиме прекондиционирования: теоретические аспекты и нейропротективные эффекты 178
4.2. Базисные молекулярно-клеточные механизмы нейропротекции, активируемые прекондиционированием гипобарической гипоксией 181
4.3. Гормональные механизмы протективных эффектов прекондиционирования 201
Выводы 210
Список литературы 212
