Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. Наследственная предрасположенность к развитию рака молочной железы и рака яичников 17
1.1. Белки, вовлеченные в репарацию ДНК, их функции и взаимодействие 17
1.2. Cиндром наследственного рака молочной железы и рака яичников (гены BRCA1 и BRCA2) 1.2.1. Клинические и патоморфологические особенности BRCA-ассоциированного рака молочной железы и рака яичников 23
1.2.2. Популяционные особенности распределения герминальных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 26
1.3. Редкие наследственные аутосомно-рецессивные синдромы,
ассоциированные с раком молочной железы и раком яичников 29
1.3.1. Синдром Блума (ген BLM) 29
1.3.2. Атаксия-телеангиэктазия (ген ATM) 34
1.3.3. Синдром Ниймеген (ген NBN) 36
1.3.4. Анемия Фанкони (гены FANC)
1.4. Синдром Ли-Фраумени-2 (ген CHEK2) 41
1.5. Однонуклеотидные полиморфизмы в различных генах и хромосомных локусах, ассоциированные с раком молочной железы и раком яичников 43
1.6. Практическое применение результатов генетических исследований з
ГЛАВА 2. Материалы и методы 57
2.1. Формирование коллекций образцов крови 57
2.2. Выделение геномной ДНК 57
2.3. Дизайн и синтез олигонуклеотидов 59
2.4. ПЦР в режиме реального времени 60
2.5. Секвенирование ДНК по Сэнгеру 63
2.6. Создание контрольных образцов 64
2.7. Методы статистического анализа 64
ГЛАВА 3. Результаты и обсуждение
3.1. Оптимальный состав диагностической панели мутаций в генах BRCA1/2 для первичного генетического скрининга больных РМЖ и/или РЯ 65
3.2. Показания к проведению молекулярно-генетического тестирования с целью выявления мутаций в генах BRCA1/2 71
3.3. Мутации со средней пенетрантностью в генах CHEK2, NBN, BLM – частоты встречаемости в группах больных РМЖ/РЯ и у здоровых женщин 76
3.3.1. Мутации в гене CHEK2 у больных РМЖ/РЯ 79
3.3.2. Мутация 657del5 в гене NBN у больных РМЖ/РЯ 80
3.3.3. Мутация Q548X в гене BLM у больных РМЖ/РЯ 3.4. Целесообразность включения мутаций в генах CHEK2, NBN, BLM в диагностическую панель для выявления наследственной предрасположенности к РМЖ и РЯ 82
3.5. Клинико-морфологические характеристики опухолей молочной железы и яичников у носителей мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBN, BLM в сравнении с группой больных без мутаций 85
3.6. Двойная гетерозиготность по мутациям в разных генах предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников 92
3.7. Однонуклеотидные полиморфизмы в различных генах и
хромосомных локусах – частоты встречаемости и ассоциации с риском развития РМЖ и РЯ 93
3.7.1. Ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов с риском развития РМЖ/РЯ в неотобранных группах больных 96
3.7.2. Ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов с риском развития РМЖ в отобранной группе больных 99
3.8. Алгоритм проведения молекулярно-генетической диагностики для выявления наследственной предрасположенности к развитию РМЖ и РЯ 101
Выводы 105
Список литературы
