Введение
ГЛАВА 1. 5- HT2А-рецепторы: строение, функции, локализация. лиганды 5-нт2а рецепторов и их терапевтический потенциал (обзор литературы) 11
1.1. Классификация, строение и распределение 5-HT2А-рецепторов 11
1.2. Локализация 5-HT2А-рецепторов 18
1.3. Функции 5-HT2А-рецепторов 19
1.4. Лиганды 5-HT2А-рецепторов 22
1.5. Производные бензимидазола: перспективы поиска новых веществ с
5-HT2А-антагонистическим действием 31
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 34
2.1. Материалы исследования 34
2.2. Методы исследования 40
ГЛАВА 3. Экспериментальный поиск соединений, блокирующих 5-нт2а-рецепторы, среди производных бензимидазола 67
3.1. Изучение 5-HT2А-антагонистических свойств производных N9-имидазо [1,2-]бензимидазола на модели серотонин-индуцированной активации тромбоцитов 68
3.2. Определение показателей IC50, LD50 и терапевтического индекса соединений лидеров 70
3.3. Зависимость серотониноблокирующих свойств производных имидазобензимидазола от химической структуры 72
3.4. Зависимость антисеротонинового эффекта изучаемых веществ от их физико-химических свойств 76
3.5. Заключение 80
Глава 4. Влияние соединения РУ-476 на изменение сосудистого тонуса и кровотока, индуцированного серотонином 81
4.1.1. Влияние соединения РУ-476 на вызванное серотонином изменение скорости кровотока во внутренней сонной артерии 82
4.1.2. Влияние соединения РУ-476 на серотонин индуцированное изменение скорости кровотока в мозговых артериях 84
4.2. Воздействие соединения РУ-476 на изменение скорости кровотока в мозговых артериях при введении серотонина в условиях ишемии мозга крыс 87
4.3. Влияние соединения РУ-476 на системное артериальное давление 89
4.4. Влияние соединения РУ-476 на хронотропное действие серотонина 91
4.5. Заключение 95
ГЛАВА 5. Антитромботические свойства соединения РУ-476 97
5.1. Действие соединения РУ-476 на агрегацию тромбоцитов 97
5.2. Изучение антитромботического действия соединения РУ-476 102
5.3. Заключение 102
ГЛАВА 6. Фармакологический анализ центральных механизмов нейротропного действия соединения РУ-476 103
6.1. Влияние соединения РУ-476 на 5-HT3 и 5-HT4 - рецепторы in vitro 103
6.1.1. Влияние соединения РУ-476 на 5-HT3-рецептор 104
6.1.2. Влияние соединения РУ-476 на 5-HT4 рецептор 105
6.2. Взаимодействие соединения РУ-476 с модуляторами основных нейромедиаторных систем in vivo 106
6.2.1. Воздействие соединения РУ-476 на гиперкинез, вызванный 5 гидрокситриптофаном у мышей 106
6.2.2. Воздействие соединения РУ-476 на ареколиновый тремор 109
6.2.3. Влияние соединения РУ-476 на никотиновый тремор 109
6.2.4. Влияние соединения РУ-476 на судорожный эффект пикротоксина 111
6.2.5. Действие соединения РУ-476 на стереотипное поведение, вызванное апоморфином 113
6.2.6. Влияние соединения РУ-476 на каталептогенный эффект галоперидола 114
6.2.7.Действие соединения РУ-476 на эффекты L-ДОФА 115
6.2.8. Влияние соединения РУ-476 на гипотермический эффект резерпина 116
6.2.9. Влияние соединения РУ-476 на гипотермический эффект клофелина 116
6.2.10. Действие соединения РУ-476 на стереотипное поведение, вызванное фенамином 118
6.3. Заключение 119
ГЛАВА 7. Анальгетическая активность соединения РУ-476 123
7.1. Обезболивающий эффект соединения РУ-476 на модели адъювантного артрита 124
7.2. Влияние соединения РУ-476 на формалиновую гиперальгезию 126
7.3. Заключение 128
Глава 8. Общие фармакологические свойства соединения РУ-476 129
8.1. Изучение острой токсичности вещества РУ-476 129
8.2. Изучение возможных нейротоксикологических эффектов соединения РУ-476 131
8.3. Заключение 140
ГЛАВА 9. Обсуждение результатов 141
Список сокращений 152
Выводы 153
Список литературы 155
