Введение
Глава 1. Обзор литературы. Фармакокинетические взаимодействия лекарственных веществ, метаболизируемых изоферментом цитохрома P450 CYP1A2
1.1. Межлекарственное взаимодействие 14
1.2. Индукция и ингибирование 15
1.2.1. Подходы к отбору маркерных субстратов 18
Методы оценки межлекарственного взаимодействия (фенотипирование и генотипирование)
1.2.3. Фенотипирование по активности изофермента CYP1A2 24
Изоформа CYP1A2, как составная часть суперсемейства цитохрома P450
Метаболизм субстратного маркера CYP1A2 – кофеина (человек и модельные животные). Сходства и отличия
Фармакокинетика субстратного маркера CYP1A2-кофеина и его метаболитов (человек и модельные животные). 34
Сходства и отличия
Межлекарственное взаимодействие субстратного маркера
1.5. CYP1A2-кофеина с различными лекарственными веществами
Нормативная база по изучению межлекарственных взаимодействий
1.7. Исследования, требуемые для идентификации 46
изоферментов цитохрома Р450, участвующих в биотрансформации ЛС Оценка ингибирования изоферментов цитохрома Р450 in vitro
1.7.1. Оценка индукции изоферментов цитохрома Р450 in vitro 1.7.2.
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Материалы 49
2.1.1. Объекты исследования 49
2.2. Реактивы 52
2.3. Аналитическая аппаратура и средства измерений 52
2.3.1. Основные аналитические приборы
2.3.2. Вспомогательные устройства
2.4. Экспериментальные животные 53
2.5. Методы 53
2.5.1. Введение препарата
2.5.2. Способ отбора крови и мочи
2.5.3. Приготовление растворов для анализа
Приготовление концентрированных и рабочих стандартных растворов
Приготовление подвижной фазы для хроматографического анализа
Методика количественного определения кофеина и его
2.5.4. метаболитов в плазме крови и моче крыс на основе 55
высокоэффективной жидкостной хроматографии Условия количественного определения кофеина и его метаболитов в плазме крови и моче животных
2.5.4.2. Построение калибровочных кривых
Метрологическая характеристика методик определения кофеина и его основных метаболитов
Обработка биологических проб, экстракция кофеина и его метаболитов из биологических образцов
Подготовка плазмы крови крыс к хроматографическому анализу
Определение процента извлечения кофеина и его метаболитов из плазмы крови
2.5.5.3. Подготовка мочи крыс к хроматографическому анализу 61
Определение процента извлечения кофеина и его
Испытание на разведение опытных образцов плазмы крови и суточной мочи крыс
Фармакокинетические параметры, используемые для интерпретации экспериментальных данных метаболитов из мочи
2.5.7. Оценка индуцирующего или ингибирующего эффекта
2.5.8. Статистическая обработка полученных результатов
Глава 3. Оценка фармакокинетического взаимодействия афобазола с препаратом-субстратом цитохрома CYP1A2 в эксперименте
Влияние дозы и режима дозирования афобазола на фармакокинетику кофеина и его метаболитов у крыс
Оценка метаболических отношений кофеина и его метаболитов после различных режимов дозирования 81
Глава 4. Оценка влияния афобазола на изменение активности изоформы CYP1А2 после его введения в различных дозах по данным мочевой экскреции
Глава 5. In vivo оценка метаболического отношения маркера CYP1A2 после введения афобазола в сравнении со стандартными индукторами и ингибиторами цитохромов Общее заключение 106
Выводы 108
ПО
Литература
