Введение
ГЛАВА 1. Анализ современного состояние российского рынка суппозиторных основ (обзор литературы) 14
1.1. Маркетинговые исследования фармацевтического рынка суппозиториев отечественного и импортного производства 14
1.2. Анализ отечественных биотехнологических и синтетических субстанций в форме суппозиториев (арбидол, имунофан, интерферон, полиоксидоний, алоэ, модифицированный ибупрофен ) 16
1.2.1. Арбидол 18
1.2.2. Интерферон 20
1.2.3 .Имунофан 26
1.2.4. Полиоксидоний 28
1.2.5. Алоэ экстракт 30
1.3. Модифицированная субстанция ибупрофена и способы ее получения..32
1.4. Изучение ассортимента современных суппозиторных основ 37
1.4.1. Способы получения твердого жира 50
1.4.2. Оценка качества существующих липофильных основ при помощи прецизионных методов 54
1.5. Современные подходы к разработке суппозиториев и влияние основы на их фармацевтические и терапевтические свойства 57
1.6. Способы упаковки суппозиториев и свойства упаковочных материалов 69
ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования 75
2.1. Объекты исследования и вспомогательные вещества 75
2.1.1. Действующие вещества 75
2.1.2. Вспомогательные вещества 78
2.2. Методы исследования 81
2.2.1. Общие методы исследования суппозиториев 81
2.2.2. Биофармацевтические и биологические методы исследования суппозиториев 83
2.2.3. Контроль качества твердого жира 85
2.2.4. Физико-химические методы определения показателей качества субстанций 87
2.2.5. Методы исследования (Рентгеноструктурная дифрактометрия. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) 91
2.2.6. Спектроскопия ЯМР Н- прямой метод определения состава, строения компонентов суппозиториев 93
2.2.6.1. Разработка метода ЯМР- спектроскопии для определения показателей качества твердого жира 93
2.2.7. DART - технология экспресс - анализа субстанции и суппозиториев. Прямые и гибридные методы масс-спектрометрии 100
Выводы по главе 2 102
ГЛАВА 3. Исследование фармацевтических факторов при разработке суппозиториев 103
3.1. Обоснование выбора пальмоядрового масла в качестве сырья для
получения твердого жира и разработка нормативной документации на твердый жир 103
3.2. Изучение биофармацевтических факторов при выборе основы 106
3.3. Оценка влияния поверхностно-активных веществ на качество суппозиториев 114
3.4. Изучение влияния степени дисперсности фармацевтической субстанции на биофармацевтические показатели суппозиториев 116
3.5. Рентгендифракционные исследования исходных субстанций ибупрофена и после микронизации суппозиториев на его основе 128
3.7. Исследование зависимости структурно-механических и технологических параметров от свойств наполнителей 132
3.8. Исследование полиморфизма липофильных основ 135
Выводы по главе 3 145
ГЛАВА 4. Разработка и исследование лекарственной формы «иммунофан, суппозитории ректальные 0,1 МГ» 147
4.1. Разработка состава и технологии суппозиториев с Иммунофаном 147
4.1.1. Обоснование выбора ректальной формы для лекарственного средства Имунофан 147
4.1.2. Экспериментально-теоретическое обоснование технологии и состава лекарственной формы «Имунофан, суппозитории ректальные 0,1 мг» 149
4.1.3. Технологическая схема производства 155
4.2. Оценка качества суппозиториев 162
4.2.1. Изучение лекарственного средства «Иммунофан суппозитории» физико-химическими методами анализа 162
4.2.2. Разработка методов идентификация имунофана и определение его количественного содержания в суппозиториях спектрометрией ЯМР И 162
4.2.3. Разработка способа пробоподготовки для анализа суппозиториев методом ВЭЖХ 171
4.2.4. Использованием масс-спектрометрии DART для идентификации глицина 173
4.3. Изучение стабильности суппозиториев в процессе хранения 174
4.4. Изучение сравнительной биодоступности препаратов «Имунофан раствор для инъекций 0,005 %» и «Имунофан, суппозитории ректальные 0,1 мг» 178
Выводы по главе 4 186
ГЛАВА 5. Разработка комбинированных суппозиториев «алоэферон» 188
5.1. Выбор активных фармацевтических субстанций для создания комбинированных суппозиториев 188
5.2. Применение метода ЯМР-спектроскопии при выборе состава суппозиториев «Алоэферон» 195
5.2.1. Изучение взаимодействия между активными субстанциями и современными основами методом ЯМР-спектроскопии 195
5.3. Технологические аспекты разработки комбинированных суппозиториев 203
5.4. Разработка методик количественного содержания действующих веществ в суппозиториях «Алоэферон» 207
5.4.1. Разработка методики количественного определения антрацен производных алоэ экстракта 207
5.4.2. Валидация методики количественного определения антрацен производных алоэ экстракта 215
5.4.3. Разработка методики анализа методом спектрометрии ЯМР Н для определения количественного содержания интерферона альфа-2Ь в
суппозиториях 224
5.5. Изучение стабильности суппозиториев в процессе хранения 225
5.6. Доклинические испытания суппозиториев «Алоэферон» 230
Выводы по главе 5 235
Качество суппозиториев 237
6.1. Разработка контурной ячейковой упаковки суппозиториев 237
6.2. Изучение стабильности суппозиториев в различных видах упаковки 240
Выводы по главе 6 249
Общие выводы 250
Список использованной литературы 255
