ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………...…5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: НЕОАНГИОГЕНЕЗ И МЕТРОНОМНЫЙ РЕЖИМ ВВЕДЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В КЛИНИЧЕСКОЙ И ЭСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ…………………………………………………………..14
1.1. Опухолевой неоангиогенез…………………………………………...17
1.2. Метрономная химиотерапия в клинической и экспериментальной терапии злокачественных новообразований……………………………………...22
1.3. Метрономная химиотерапия в паллиативной химиотерапии злокачественных новообразований……………………………………………….28
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………….36
2.1. Исследуемые соединения…………………………………………….36
2.2. Общая характеристика экспериментов на животных………………38
2.3. Опухолевая модель……………………………………………………39
2.4. Оценка противоопухолевой и антиметастатической активности на моделях перевиваемых опухолей………………………………………………….42
2.5. Биохимическое исследование………………………………………..43
2.6. Морфологическое исследования…………………………………….43
2.7. Иммуногистохимическое исследование…………………………….44
2.8. Статистическая обработка……………………………………………45
2.9. Дизайн исследования…………………………………………………46
ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ И АНТИМЕТАСТАТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ГИБРИДНЫХ ОЛОВООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ИХ КОМБИНАЦИИ С ЦИСПЛАТИНОМ В МЕТРОНОМНОМ РЕЖИМЕ ВВЕДЕНИЯ………….47
3.1. Введение тестируемых соединений в метрономном индивидуальном режиме в максимально эффективных для каждого соединения суммарных дозах…………………………………………………………………...48
3
3.2. Введение тестируемых соединений в метрономном комбинированном режиме ………………………………………………………...53
ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ И АНТИМЕТАСТАТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ГИБРИДНЫХ ОЛОВООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В МЕТРОНОМНОМ РЕЖИМЕ ВВЕДЕНИЯ…………….57
4.1. Поисковое морфологическое и иммуногистохимическое исследование патогенетических механизмов реализации противоопухолевой и антиметастатической активности тестируемых соединений……………………57
4.2. Углубленное биохимическое исследование патогенетических механизмов реализации противоопухолевой и антиметастатической активности тестируемых соединений…………………………………………………………..74
ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ………………………...…79
5.1. Лидерные гибридные оловоорганические соединения (Ме-3 и Ме-5) в метрономном режиме введения проявляют умеренную противоопухолевую и высокую антиметастатическую активность на модели злокачественных новообразований меланоме В16 мышей………………………………………….79
5.2. При комбинированном введении цисплатина и лидерных гибридных оловоорганических соединений в метрономном режиме наблюдается косвенный синергический противоопухолевый и антиметастатический эффект на рост и развитие меланомы В16 мышей……...82
5.3. Максимально эффективная комбинация вводимой композиции (цисплатин и оловоорганические соединения) зависит от класса токсичности тестируемого органического соединения олова (IV): для IV класса токсичности по СГС наиболее эффективной является комбинация 1:15, для V-класса токсичности – 1:45………………………………………………………………….85
5.4. Изменение маркеров неоангиогенеза в ткани первичного опухолевого узла животных-носителей меланомы В16 через 18 суток после перевивки опухолевых клеток характерно для метрономного режима введения ГОС-Sn (IV), более выражено для гемангиогенеза………………………………87
4
5.5. Реализация патогенетических механизмов противоопухолевой и антиметастатической эффективности гибридных оловоорганических соединений в метрономном режиме введения имеет особенности: ведущим механизмом фармакологической активности является подавление патологического опухолевого неоангиогенеза…………………………………...89
ВЫВОДЫ……………………………………………………………………94
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………95
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ……...96
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………...98
ПРИЛОЖЕНИЯ…………………………………………………………...125
