ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ ............................................................................................................ 5
ГЛАВА 1. Актуальные аспекты применения сердечно-сосудистых
лекарственных препаратов (обзор литературы) ......................................................... 14
1.1. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и смертности в
Российской Федерации и Якутии ............................................................................ 14
1.2. Наиболее часто применяемые лекарственные препараты у
пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями ............................................. 20
1.3. Проблемы, связанные с применением варфарина, дабигатрана,
клопидогрела, статинов ............................................................................................ 36
1.4. Фармакогенетические исследования ..................................................... 45
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .......................... 55
2.1. Характеристика пациентов, включенных для исследования этнической
чувствительности к терапии (на примере терапии антагонистами витамина К и β
блокаторами) .............................................................................................................. 58
2.1.1. Характеристика пациентов, планирующих или принимающих
варфарин ................................................................................................................. 62
2.1.2. Характеристика пациентов, планирующих или принимающих
бисопролол или метопролол ................................................................................ 64
2.2. Характеристика пациентов, включенных для изучения частоты
аллелей и генотипов, ассоциированных с чувствительностью к терапии
препаратами, применяемыми у пациентов с сердечно-сосудистыми
заболеваниями в этнических группах, проживающих в Республике Саха (Якутия)
..................................................................................................................................... 67
2.2.1. Характеристика пациентов, планирующих или принимающих
статины ................................................................................................................... 67
2.2.2. Характеристика пациентов, планирующих или принимающих
клопидогрел ........................................................................................................... 67
3
2.2.3. Характеристика пациентов, планирующих или принимающих
дабигатран .............................................................................................................. 68
2.2.4. Анкетирование врачей и пациентов с сердечно-сосудистыми
заболеваниями ....................................................................................................... 69
2.3. Методика определения полиморфизмов ............................................... 70
2.3.1. Определение полиморфизма rs1799853 гена CYP2C9*2, rs1057910
гена CYP2C9*3 и rs9923231 гена VKORC1*2 ..................................................... 70
2.3.2. Методика определения полиморфизма rs4244285*2, rs4986893*3
гена CYP2C19 ......................................................................................................... 73
2.3.3. Определение полиморфизма rs4149056 гена SLCO1B1 ............... 77
2.3.4. Определение полиморфизма rs2244613 гена CES1 ....................... 80
2.3.5. Определение полиморфизма гена CYP2D6 (G1846A, rs3892097 и
C100T, rs1065852) .................................................................................................. 83
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ ........................................... 85
3.1. Этническая чувствительность к терапии (на примере терапии
антагонистами витамина К и β-блокаторами) путем сопоставления подобранных
доз варфарина, метопролола, бисопролола у пациентов с сердечно-сосудистыми
заболеваниями из этнических групп якутов (саха) (саха) и этнических русских
..................................................................................................................................... 85
3.2. Вклад фармакогенетических факторов в этническую чувствительность
к терапии (на примере терапии антагонистами витамина К и β-блокаторами)
путем оценки ассоциаций носительства полиморфизмов генов CYP2C9,
VKORC1 и СYP2D6 с величинами подобранных доз варфарина и метопролола,
бисопролола ............................................................................................................... 95
3.3. Оценка возможности использования фармакогенетического
тестирования CYP2C9, VKORC1 и СYP2D6 для прогнозирования
индивидуального режима дозирования антагонистов витамина К и β-блокаторов
у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями ........................................ 101
4
3.4. Изучение частоты распределения аллелей и генотипов,
ассоциированных с чувствительностью к терапии препаратами, применяемыми
у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниямив этнических группах,
проживающих в Республике Саха (Якутия) ......................................................... 106
3.4.1. Оценка носительства полиморфизмов генов CYP2C9, VKORC1,
принимающих варфарин .................................................................................... 106
3.4.2. Анализ этнической частоты распределения полиморфизмов генов
СYP2D6, ассоциированных с дозами метопролола, бисопролола ................. 108
3.4.3. Изучение частот распределения аллелей SLCO1B1 у якутов (саха)
и этнических русских, принимающих статины ............................................... 109
3.5. Анализ генотипирования по выбранному полиморфизму
CES1 (rs2244613), принимающих дабигатран ...................................................... 110
3.6. Особенности внедрения фармакогенетического тестирования для
персонализации терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями:
отношение врачей и пациентов.............................................................................. 113
3.7. Перспективы использования генотипирования изоферментов
цитохрома Р-450 для прогнозирования................................................................. 116
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ................................................................................................. 119
ВЫВОДЫ ........................................................................................................... 122
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .......................................................... 124
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................................ 127
