Введение
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 16
2.1. Индукторы цитохромов Р450 „ „ 17
Индукторы фенобарбиталового типа „ „ 17
Индукторы 3-метилхолантренового (MX) типа „ 25
Индукторы глюкокортикоидного (ГК) типа 28
Пролифераторы пероксисом ....„ 33
Индукторы этанольного типа 35
2.2. Экспрессия и регуляция изоферментов цитохромов Р-450 при патологических состояниях 36
2.3. Перспективы клинического применения индукторов монооксигеназной системы печени 46
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Характеристика использованных в работе соединений и реактивов 60
Соединения и лекарственные препараты 60
Реактивы. 61
2.2. Экспериментальные животные — 63
2.3 Методы. 63
Выделение микросомальной фракции 63
Определение общего количества белка в микросомальной фракции 64
Определение количества цитохромов 64
Определение активности NADPH-цитохром Р450-редуктазы 65
Метод иммунных реплик (иммуноблоттинг) 65
Определение каталитической активности цитохромов Р450 ....66
Каталитическая активность CYP1A1, CYP1A2 и CYP2B1 67
Определение каталитической активности CYP2E1 67
Определение каталитической активности CYP3A4 „ — „.67
Гексеналовый сон ....68
Барбиталовый сон „. „ 68
Тест «открытое поле» „ „ —68
Метод определения острой токсичности и средней эффективной дозы 70
Методы изучения хронической токсичности „ 70
Изучение мутагенных свойств „ „ 71
Методы определения антигипоксических свойств препаратов 72
Острая гипобарическая гипоксия 72
Острая гемическая гипоксия _ „...74
Острая гистотоксическая гипоксия 74
Острая гипоксия с гиперкапнией в гермообъеме „ 74
Методы исследования иммунотропных свойств -.....74
Первичный гуморальный иммунный ответ „ 74
Клеточный иммунный ответ 75
Фагоцитоз 75
Определение осмотической резистентности эритроцитов 76
Определение кислотной резистентности эритроцитов 76
Хемилюминесцентные методы исследования 77
Экспериментальные модели патологических состояний 78
Острый токсический гепатит 78
Обратимый подпеченочный холестаз 78
Внутрипеченочный холестаз. 79
Викасоловая гипербилирубинемия ....79
Изучение связи «структура - активность» 80
Макро-микроскопические методы исследования 83
Статистическая обработка данных 83
ГЛАВА 3. ПОИСК МОДУЛЯТОРОВ МОНООКСИГЕНАЗНОИ СИСТЕМЫ ПЕЧЕНИ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА И КСАНТИНА 85
ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТОВ ДИГИДРОТИАЗОЛОКСАНТИНАХ-68, ТИЕТАНИЛКСАНТИНАХ-191 И БЕНЗОНАЛА 96
ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ МЕЖДУ СТРОЕНИЕМ АЗОЛОВ И ИХ МОСИНДУЦИРУЮЩИМ ЭФФЕКТОМ 104
5.1. Формирование моделей распознавания индукторов МОС 104
5.2. Анализ влияния отдельных элементов строения азолов на активность МОС 107
Влияние циклических фрагментов 107
Влияние ациклических фрагментов 108
Анализ элементов модификации базовых структур 112
ГЛАВА 6. ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗОФЕРМЕНТНОГО ПРОФИЛЯ ИНДУКЦИИ МОСДИГИДРОТИАЗОЛОКСАНТИНОМ Х-68 И ТИЕТАНИЛКСАНТИНОМ Х-191. МЕХАНИЗМ ИНДУКЦИИ 115
6.1. Влияние дигидротиазолоксантина Х-68 и тиетанилксантина Х-191 на содержание цитохромов Р450, Ь5 и концентрацию микросомального белка в печени крыс 115
6.2. Влияние дигидротиазолоксантина Х-68 и тиетанилксантина Х-191 на активность NADPH-цитохром Р450-редуктазы 118
6.3. Качественная оценка влияния дигидротиазолоксантина Х-68 и тиетанилксантина Х-191 на основные изоформы цитохромов Р450 119
6.4. Изучение каталитической активности основных изоформ цитохромов Р450 печени под действием ДГТК Х-68 и ТК Х-191 123
6.5. Изучение механизма МОС-индуцирующего действия Х-68 128
ГЛАВА 7. ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИГИДРОТИАЗОЛОКСАНТИНА Х-68132
7.1. Изучение антигипоксантных и антиоксидантных свойств Х-68 132
7.2. Влияние дигидротиазолоксантина Х-68 на центральную нервную систему 139
7.3. Иммунотропные свойства дигидротиазолоксантина Х-68 144
7.4. Изучение общетоксического действия дигидротиазолоксантина Х-68 ...150
ГЛАВА 8. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ГЕПАЗАНА ПРИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ С ДОКАЗАННОЙ ЗАВИСИМОСТЬЮ ОТ
ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ МОНООКСИГЕНАЗНОЙ СИСТЕМЫ 164
8.1. Влияние гепазана на тетрахлорметановый токсический гепатит 164
8.2. Изучение МОС-корригирующей активности гепазана на модели обратимого подпеченочного холестаза „ 176
8.3. Исследование лечебного эффекта гепазана при экспериментальном внутрипеченочном холестазе 186
8.4. Профилактическая и лечебная эффективность гепазана на модели викасоловой гипербилирубинемии 203
8.5. Влияние гепазана на активность МОС в условиях эндотоксемии 207
ГЛАВА 9. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 216
ВЫВОДЫ ..252
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 255
