Введение
1. Обзор литературы 11
1.1 Современные представления об эпилепсии 11
1.2 Методология создания противоэпилептических препаратов 16
1.3 Характеристика противоэпилептических препаратов 20
1.4 Участие нейрохимических механизмов в эпилептогенезе и реализации противосудорожного действия противоэпилептических препаратов 42
2. Материалы и методы 58
2.1 Экспериментальные животные 58
2.2 Используемые вещества 58
2.3 Дизайн исследования 60
2.4 Методы, используемые в исследовании 63
2.4.1 Тест максимального электрошока (МЭШ) 63
2.4.2 Тест электрошока с током малой силы 63
2.4.3 Судороги, вызванные коразолом при его подкожном введении 64
2.4.4 Тест вращающегося стержня (Rota Rod) 65
2.4.5 Тест подтягивание на горизонтальной перекладине 65
2.4.6 Методика оценки острой токсичности 65
2.4.7 Методика аудиогенных эпилептоформных припадков 66
2.4.8 Модель очаговой эпилепсии, вызванной аппликацией кобальта на сенсомоторную кору крыс 66
2.4.9 Модель эпилептического статуса 69
2.4.10 Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с флуоресцентной детекцией 71
2.4.11 Выделение плазматических мембран структур головного мозга 72
2.4.12 Радиолиандный анализ 73
2.4.13 Морфологический контроль .74
2.4.14 Методы статистической обработки 75
3. Результаты исследования 76
3.1 Скрининг производных оксимов 3- и 4-бензоилпиридина 76
3.1.1 Исследование противосудорожной активности производных оксимов 3-бензоилпиридина в тесте максимального электрошока (МЭШ) 76
3.1.2 Исследование противосудорожной активности производных оксимов 4-бензоилпиридина в тесте максимального электрошока (МЭШ) 78
3.1.3 Исследование противосудорожной активности производных оксимов 3 и 4-бензоилпиридина в тесте антагонизма с коразолом 81
3.1.4 Изучение возможных побочных эффектов оксимов 3-бензоилпиридина 83
3.1.5 Изучение возможных побочных эффектов оксимов 4-бензоилпиридина 85
3.1.6 Изучение острой токсичности производных оксимов 3- и 4-бензоилпиридина 88
3.1.7 Анализ закономерности зависимости между химическим строением и противосудорожной активностью 90
3.1.8 Выделение соединения с наилучшим соотношением доза/эффект, расчет терапевтической широты и определение соединения-лидера 92
3.2 Изучение противосудорожного действия соединения ГИЖ-298 на модели очаговой эпилепсии, индуцированной кобальтом .93
3.2.1 Динамика эпилептической активности у контрольной группы крыс с кобальт-индуцированной эпилепсией 93
3.2.2 Влияние соединения ГИЖ-298 на первой стабильной стадии развития эпилептической системы на модели кобальтовой эпилепсии 96
3.2.3 Влияние соединения ГИЖ-298 на второй стабильной стадии развития эпилептической системы на модели кобальтовой эпилепсии 99
3.3 Изучение противосудорожного действия соединения ГИЖ-298, топирамата и вальпроевой кислоты на модели эпилептического статуса 103
3.4 Изучение противосудорожного действия соединения ГИЖ-298 и топирамата на модели судорог, вызванных электрошоком малой силы тока 116
3.5 Изучение противосудорожного действия соединения ГИЖ-298, вальпроевой кислоты и топирамата на модели аудиогенных судорог у крыс Крушинского-Молодкиной 118
3.6 Изучение нейрохимических механизмов действия соединения ГИЖ-298 119
3.6.1 Изучение влияния ГИЖ-298 на нарушенные МЭШ уровни и оборот моноаминов во фронтальной коре, прилежащем ядре, гипоталамусе, стриатуме и гиппокампе мозга крыс 119
3.6.2 Изучение влияния соединения ГИЖ-298 на связывание с NMDA-, mGluII- и 5НТ2А-рецепторами в опытах ex-vivo и in-vitro 124
4. Обсуждение результатов 128
5. Заключение 139
Выводы 142
Практические рекомендации 144
Список сокращений и условных обозначений 145
Список литературы 147
