Введение
2. Обзор литературы 10
2.1. Структурно-функциональная организация генаНБЕ 10
2.1.1. Локализация гена HFE в кластере генов главного комплекса гистосовместимости на 6-й хромосоме 10
2.1.2. Структура гена HFE и возможные механизмы его экспрессии 12
2.1.3. Структура белка HFE 17
2.1 АПолиморфизмы гена HFE 19
2.1.5. Филогеографическая распространённость полиморфизмов и гаплотипов гена HFE 24
2.2. Некоторые аспекты метаболизма железа у человека 28
2.2.1. Роль железа в организме 28
2.2.2. Белки, участвующие в метаболизме железа 31
2.3. Роль HFE в метаболизме железа и его предполагаемые функции 38
2.3.1 .Участие HFE в регуляции TfRl 38
2.3.2.Участое HFE в регуляции экспрессии хепсидина 40
2.3.3. Участие HFE в регуляции метаболизма трансферрин-несвязанного железа...42
2.3.4. Предполагаемые иммунологические функции HFE 44
2.4. Клиника заболеваний, сцепленных с HFE 47
2.4.1. Хронические заболевания печени 47
2.4.2. Порфирия 51
2.4.3. Сердечно-сосудистые заболевания 52
2.4.4. Сахарный диабет 53
2.4.5. Злокачественные новообразования 54
2.4.6. Болезнь Альцгеймера 55
2.5. Влияние носительства различных аллелей гена HFE на продолжительность жизни и биохимические показатели крови 56
3. Материалы и методы 58
3.1. Выборки 58
3.2. Выделение ДНК 60
3.3. ПЦР-ПДРФ анализ 61
3.4. Секвенирование ДНК 65
3.5. Статистический анализ 66
3.6. Гашютипический анализ последовательностей нуклеотидов гена HFE 66
3.7. Построение эволюционного дерева по данным о распределении полиморфизмов в последовательностях гена HFE ..67
3.8. Использованные базы данных 68
3.9. Соответствие нумерации полиморфизмов в асе. no.Z92910 и no.U91328 69
4. Результаты 70
4.1. Анализ популяционных частот экзонных полиморфизмов C282Y, H63D, S65C гена HFE 70
4.2. Анализ частот аллелей C282Y, H63D, S65C гена HFE в выборках пациентов с различными хроническими заболеваниями 73
4.3. Оценка зависимости показателей железа крови от генотипа по HFE в выборке здоровых женщин г. Новосибирска 76
4.4. Оценка сцепленности интронных гаплотипов с мутациями C282Y, H63D, S65C гена HFE 77
4.5. Оценка частот интронных гаплотипов reHaHFE в популяциях России 82
4.6. Анализ потенциальной значимости интронных полиморфизмов гена HFE в регуляции его экспрессии .85
4.7. Оценка функциональной значимости полиморфизмов IVS2(+4)t/c, IVS4(-44)t/c и IVS5(-47)a/g гена HFE 89
5. Обсуждение 94
5.1. Частоты полиморфизмов C282Y, H63D и S65C гена HFE в популяциях Сибири...94
5.2. Анализ частот аллелей с экзонными мутациями и интронными гаплотипами гена HFE в выборках пациентов с различными заболеваниями и в выборках долгожителей 96
5.3. Варианты гаплотипов по интронным полиморфизмам IVS2(+4)t/c, IVS4(-44) t/c и IVS5(-47)a/g гена HFE. Сцепленность каждой из мутаций C282Y, H63D и S65C с определённым вариантом интронного гаплотипа 99
5.4.Расо - и этноспецифические особенности распространения интронных гаплотипов гена HFE в популяциях России 100
5.5. Возможные функции полиморфизмов IVS2(+4)t/c, IVS4(-44)t/c и IVS5(-47)a/g гена HFE по данным контекстного анализа структуры ДНК 102
6. Выводы 109
7. Благодарности 111
8. Список литературы 112
