Введение
Глава 1 Литературный обзор .12
1.1 Введение 12
1.1.1 Нано и микрочастицы – общие представления, особенности поведения 12
1.1.2 Полимерные микросферы и микрокапсулы и их применение 14
1.1.3 Контролируемое высвобождение из полимерных микрочастиц 16
1.2 Исходные материалы для получения полимерных микрочастиц 18
1.2.1 Натуральные полимеры, как основа для получения нано- и микрочастиц .18
1.2.2 Синтетические полимеры как основа для получения микрочастиц .24
1.3 Основные методы получения полимерных микро- и наночастиц, загруженных активными веществами 32
1.3.1Формирование полимерных нано- и микрочастиц через эмульсии 34
1.3.1.1 Получение полимерных микро- и наночастиц методом испарения растворителя из эмульсии 36
1.3.1.2 Метод эмульсии – диффузии растворителя .41
1.3.1.3 Метод эмульсии – обратного высаливания .42
1.3.1.4 Получение нано и микрочастиц методом образования геля в капле эмульсии 42
1.3.2 Образование полимерных микро- и наночастиц методом полимеризации in - situ 43
1.3.2.1. Макроэмульсионная, миниэмульсионная, микроэмульсионная т.д .43
1.3.2.2 Дисперсионная полимеризация .47
1.3.2.3 Суспензионная полимеризация .47
1.3.2.4 Седиментационная полимеризация 47
1.3.2.5 Получение нано-и микрокапсул реакцией поликонденсации .49
1.3.3 Методы на основе самоорганизации макромолекул 50
1.3.3.1 Получения наносфер методом наноосаждения полимера 50
1.4 Определение эффективности загрузки 54
1.5 Факторы, влияющие на скорость высвобождения лекарства 55
1.5.1 Пористость частиц 56
1.5.2 Молекулярная масса полимера .56
1.5.3 Смесь полимеров различной структуры 57
1.5.4 Кристалличность полимеров 57
1.5.5 Влияние природы загруженного лекарства 58
1.5.6 Распределение по размерам частиц 59
1.5.7 Высвобождение из микросфер со структурой ядро – оболочка. .59
1.5.8 pH контролируемое высвобождение 59
1.6 Деградация полимера .60
1.6.1 Механизм деградации полимеров и эрозия 60
1.6.2 Факторы, влияющие на деградацию полимера 63
1.7 Физико-химические методы изучения деградации полимеров 64
1.8 Заключение 65
Глава 2 Экспериментальная часть. Объекты и методы 67
2.1 Исходные материалы и реагенты 67
2.2 Синтез полимеров 70
2.2.1 Синтез поли D, L –лактида 70
2.2.2 Синтез олигомерной полимолочной кислоты .71
2.3 Процедуры получения микро и наночастиц полилактида и полистирола 71
2.3.1 Типичная процедура получения микрочастиц ПМК и ПС методом испарения растворителя из эмульсии 71
2.3.2 Типичная процедура получения микрочастиц ПМК и ПС методом диффузия растворителя из эмульсии 72
2.3.3 Типичная процедура получения микрочастиц ПМК, загруженных рифампицином 73
2.3.4 Типичная процедура получения наночастиц ПС при использовании комбинированного подхода «наноосаждение–миниэмульсионнаяполимеризация» 73
2.4 Методы анализа .74
2.4.1 Измерение высвобождения рифампицина из загруженных микрочастиц 74
2.4.2 Эффективность загрузки рифампицина в наночастицы ПС 74
2.4.3 Определение характеристической вязкости 75
2.4.4 Молекулярно-массовое распределение (ММР) .75
2.4.5 Спектрофотомерия .75
2.4.6 Диспергирование .75
2.4.7 Определение размера и распределения по размерам (РПР) нано- и микрочастиц .75
2.4.8 Измерение дзета-потенциала наночастиц ПС 76
2.4.9 Измерение межфазного натяжения на границе раздела двух фаз (по форме капли) 76
2.4.10 Анализ морфологии частиц (СЭМ) .77
CLASS Глава 3 Результаты работы и их обсуждение 7 CLASS 8
3.1 Изучение физико-химических аспектов формирования микрочастиц полимолочной кислоты, полистирола и комбинированных частиц ПМК и ПС методами экстракции (диффузии или испарения) растворителя из эмульсии .79
3.1.1 Обоснования выбора объектов и методов исследования 79
3.1.2 Синтез и характеристики полимеров 81
3.1.2.1 Олигомерная полимолочная кислота и высокомолекулярная полимолочная кислота.. 81
3.1.3 Процедуры образования микрочастиц .83
3.1.4 Измерение и анализ межфазного натяжения на границе раздела двух фаз .86
3.1.5 Исследование характеристик микрочастиц ПС и ПМК методом СЭМ 92
3.1.6 Изучение композитных микрочастиц ПМК/ ПС .94
3.1.7 Заключение .98
3.2 Изучение влияния использования смеси высокомолекулярной и олигомерной полимолочной кислоты на характеристики микрочастиц ПМК, и эффективность загрузки рифампицина в них .99
3.2.1 Процедуры получения микрочастиц и влияние параметров процесса на эффективность загрузки рифампицина 100
3.2.2 Влияние олигомерной ПМК на эффективность загрузки рифампицина в микрочастицах 102
3.2.3 Результаты анализа СЭМ 104
3.2.4 Результаты изучения профиля высвобождения рифампицина из микрочастиц .106
3.2.5 Заключение 107
3.3 Синтез наночастиц полистирола комбинированным подходом наноосаждения – мини эмульсионной полимеризации 108
3.3.1 Процедура получения наночастиц ПС методом наноосаждения - миниэмульсионной полимеризации 109
3.3.2 Изучение влияния о-ПМК как со-ПАВ 110
3.3.3 Изучение влияния первоначальной концентрации стирола .112
3.3.4 Контроль размера наночастиц ПС при использовании персульфата калия в качестве инициатора 114
3.3.5 Влияние природы спирта на характеристики наночастиц .115
3.3.6 Изучение использования ААУ-Na+ в качестве эмульгатора 116
3.3.7 Предлагаемый механизм образование наночастиц ПС методом наноосаждения – миниэмульсии .117
3.3.8 Загрузка рифампицина в наночастицы ПС, получаемые методом наноосаждения-миниэмульсионной полимеризации 119
3.3.9 Заключение 121
Выводы 122
Список сокращений 123
Список литературы 124
Благодарность 142
