Введение
Глава 1. Обзор литературы 21
1.1. Актуальность 21
1.2. Теории развития шизофрении 22
1.3. Клиническая картина шизофрении 25
1.4. Когнитивные нарушения при шизофрении 29
1.5. Терапия шизофрении 30
1.6. Терапевтическая резистентность при шизофрении 32
1.7. Клинические характеристики терапевтической резистентности при шизофрении 36
1.8. Генетические маркеры терапевтической резистентности при шизофрении 38
1.9. Концепция эндофенотипов шизофрении 41
1.10. Влияние фармакотерапии на когнитивные функции 44
1.11. Фармакогенетические маркеры терапевтической резистентности при шизофрении 46
Глава 2. Материалы и методы 48
Дизайн клинического исследования 50
Набор исследуемой выборки 50
Критерии включения/невключения 50
Критерии терапевтической резистентности при шизофрении 51
Оценка психического состояния и социального функционирования 51
Оценка когнитивных функций 52
Взятие биоматериала 52
Анализ психофармакотерапии шизофрении 53
Методика определения полиморфных аллельных вариантов Taq1A DRD2, Ser9Gly DRD3, rs6265 BDNF, T102C HTR2A, CYP2D6 4, CYP2D6 10 54
Статистическая обработка результатов 55
Глава 3. Результаты собственного исследования 57
1. Сравнительный анализ особенностей клинического течения шизофрении у пациентов с наличием и отсутствием проявлений терапевтической резистентности 57
1.1. Клинико – анамнестические характеристики шизофрении в исследуемых группах 57
1.2. Оценка психического состояния, социального функционирования и когнитивных функций пациентов с шизофренией по шкалам PANSS, GAF, BACS 59
1.3. Сравнительный анализ психофармакотерапии шизофрении в исследуемых группах 62
2. Сравнительный анализ текущего курса психофармакотерапии шизофрении у пациентов с наличием и отсутствием проявлений терапевтической резистентности 63
3. Частота носительства генотипов однонуклеотидных полиморфизмов rs6265 BDNF, Taq1A DRD2, Ser9Gly DRD3, T102C HTR2A, CYP2D6 4, CYP2D6 10 у пациентов с шизофренией в исследуемых группах 65
4. Анализ ассоциаций носительства полиморфизмов rs6265 BDNF, Taq1A DRD2, Ser9Gly DRD3, T102C HTR2A с клиническими характеристиками шизофрении и данными фармакологического анамнеза у пациентов с наличием и отсутствием проявлений терапевтической резистентности 67
4.1 Клинико-анамнестические характеристики шизофрении у пациентов с наличием и отсутствием проявлений терапевтической резистентности 67
4.2 Терапевтическая резистентность при шизофрении 69
4.3 Когнитивные расстройства у пациентов с шизофренией на основании батареи тестов BACS 70
4.4 Психическое состояние пациентов с шизофренией на основании шкалы PANSS 71
4.5 Анализ ассоциаций носительства однонуклеотидных полиморфизмов фармакодинамических генов с количеством межлекарственных взаимодействий и индексом MAI в исследуемых группах 79
4.6 Эффективность курсов антипсихотической терапии шизофрении по данным фармакологического анамнеза в исследуемых группах 83
5. Анализ ассоциаций носительства однонуклеотидных полиморфизмов CYP2D6 4 и CYP2D6 10 с клиническими характеристиками шизофрении, эффективностью и безопасностью психофармакотерапии у пациентов с наличием и отсутствием проявлений терапевтической резистентности 85
5.1 Клинико-анамнестические характеристики шизофрении у пациентов с наличием и отсутствием проявлений терапевтической резистентности 85
5.2 Терапевтическая резистентность при шизофрении 86
5.3 Когнитивные расстройства у пациентов с шизофренией на основании батареи тестов BACS 86
5.4 Психическое состояние пациентов с шизофренией на основании шкалы PANSS 87
5.5. Анализ ассоциаций носительства однонуклеотидных полиморфизмов фармакокинетических генов с количеством межлекарственных взаимодействий и индексом MAI в исследуемых группах 91
5.6 Эффективность курсов антипсихотической терапии шизофрении по данным фармакологического анамнеза в исследуемых группах 94
5.7. Анализ ассоциаций носительства однонуклеотидных полиморфизмов CYP2D6 4 и CYP2D6 10 с дозами (аминазиновый эквивалент) и сроками приема антипсихотической терапии в исследуемых группах 95
6. Прогностическая оценка влияния клинических и фармакогенетических биомаркеров на когнитивные функции и риск развития терапевтической резистентности при шизофрении 97
Заключение и обсуждение результатов исследования 106
Выводы 113
Практические рекомендации 115
Список сокращений 116
Список использованной литературы 118
Приложения 138
