Введение
1. Пути создания лекарственных веществ с рецепторными механизмами действия (обзор литературы) 15
1.1. Рациональные подходы к поиску фармакологических агентов 16
1.2. Рецепторы клеточной мембраны как мишень для создания лекарственных средств 19
1.3. Рецепторная активность производных бензимидазола 29
2. Поиск соединений, модулирующих активность мембранных метаботропных и ионотропных рецепторов, среди производных бензимидазола 35
2.1. Материалы и методы 35
2.2. Поиск модуляторов гистаминовых рецепторов 40
2.2.1. Изучение влияния веществ на эффекты, связанные со стимуляцией гистаминовых Ні-рецепторов (Ні-антагонистическая активность) 40
2.2.2. Изучение влияния веществ на эффекты, связанные со стимуляцией гистаминовых Н2-рецепторов (Нг-антагонистическая активность) 43
2.2.3. Изучение влияния веществ на эффекты, связанные со стимуляцией гистаминовых Н3-рецепторов (Н3-агонистическая активность) 46
2.3. Поиск модуляторов серотониновых рецепторов 48
2.3.1. Изучение влияния веществ на эффекты, связанные со стимуляцией серотониновых 5-НТ2-рецепторов (5-НТ2-антагонистическая активность) 48
2.3.2. Изучение влияния веществ на эффекты, связанные со стимуляцией серотониновых 5-НТз-рецепторов (5-НТ3-антагонистическая активность) 52
2.4. Поиск модуляторов пуриновых р2-рецепторов 57
2.4.1. Изучение влияния веществ на эффекты, связанные со стимуляцией
пуриновых P2Yi-рецепторов (P2Yi -антагонистическая активность) 57
2.5. Заключение 60
3. Структурно-функциональные отношения в ряду исследованных производных бензимидазола 64
3.1. Зависимость типа и выраженности рецепторнои активности от химической структуры исследованных соединений 65
3.1.1. Hi-антагонистическая активность 65
3.1.2. Н2-антагонистическая активность 66
3.1.3. Н3-агонистическая активность 67
3.1.4. 5-НТ2-антагонистическая активность 68
3.1.5. 5-НТз-антагонистическая активность 70
3.1.6. P2Y]-антагонистическая активность 71
3.1.7. Заключение 73
3.2. Зависимость типа и выраженности рецепторнои активности от физико-химических свойств исследованных соединений 74
3.2.1. Материалы и методы 74
3.2.2. Ні-антагонистическая активность 76
3.2.3. Н2-антагонистическая активность 76
3.2.4. Н3-агонистическая активность 79
3.2.5. 5-НТ2-антагонистическая активность 80
3.2.6. 5-ШУантагонистическая активность 80
3.2.7. P2Y]-антагонистическая активность 81
3.2.8. Заключение 82
3.3. Анализ функционально значимых структурных фрагментов веществ с различными типами рецепторнои активности 85
3.3.1. Материалы и методы 85
3.3.2. Структурные дескрипторы веществ, проявляющих Ні-антагонистическую активность 86
3.3.3. Структурные дескрипторы веществ, проявляющих Н2-антагонистическую активность 87
3.3.4. Структурные дескрипторы веществ, проявляющих Нз-агонистическую активность 88
3.3.5. Структурные дескрипторы веществ, проявляющих 5-НТ2-антагонистическую активность 89
3.3.6. Структурные дескрипторы веществ, проявляющих 5-НТ3-антагонистическую активность 89
3.3.7. Структурные дескрипторы веществ, проявляющих P2Yp антагонистическую активность 90
3.3.8. Заключение 91
3.4. Заключение 94
4. Фармакологические свойства производного бензимидазола с н2-антагонистической активностью 97
4.1. экспериментальное изучение антисекреторной активности соединения РУ-64 99
4.1.1. Материалы и методы 99
4.1.2. Влияние соединения РУ-64 на секрецию соляной кислоты в желудке лабораторных животных 101
4.1.3. Заключение 105
4.2. Экспериментальное изучение гастропротективной активности соединения РУ-64 106
4.2.1. Материалы и методы 106
4.2.2. Влияние соединения РУ-64 на развитие эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка лабораторных животных 108
4.2.3. Заключение 118
4.3. Фармакокинетические свойства соединения РУ-64 120
4.3.1. Материалы и методы 121
4.3.2. Фармакокинетические свойства соединения РУ-64 при внутривенном введении 122
4.3.3. Фармакокинетические свойства соединения РУ-64 при пероральном введении 126
4.4. Заключение 127
5. Фармакологические свойства производного бензимидазола с 5-НТ3-антагонистической активностью 131
5.1. Экспериментальное изучение антиэметической активности соединения РУ-63 133
5.1.1. Материалы и методы 134
5.1.2. Влияние соединения РУ-63 на дофаминовый эметогенез 135
5.1.3. Влияние соединения РУ-63 на выраженность цисплатиновой рвоты у собак 136
5.1.4. Заключение 138
5.2. Экспериментальное изучение анальгетической активности соединения РУ-63 138
5.2.1. Материалы и методы 139
5.2.2. Влияние соединения РУ-63 на периферический болевой синдром... 140
5.2.3. Влияние соединения РУ-63 на центральный болевой синдром 142
5.2.4. Заключение 143
5.3. Экспериментальное изучение анксиолитической активности соединения РУ-63 144
5.3.1. Материалы и методы 145
5.3.2. Влияние соединения РУ-63 на уровень тревожности крыс при моделировании «неконфликтного» поведения 146
5.3.3. Влияние соединения РУ-63 на уровень тревожности крыс при моделировании «конфликтного» поведения 149
5.3.4. Заключение 151
5.4. Заключение 151
6. Фармакологические свойства производных бензимидазола с P2y!-антагонистической активностью 154
6.1. Изучение влияния соединений РУ-286 и РУ-722 на агрегацию тромбоцитов и коагулографические показатели...
158
6.1.1. Материалы и методы 159
6.1.2. Влияние соединений РУ-286 и РУ-722 на агрегацию тромбоцитов 160
6.1.3. Влияние соединений РУ-286 и РУ-722 на показатели коагулограммы... 162
6.1.4. Заключение 163
6.2. Экспериментальное изучение антитромботических свойств соединений РУ-286 и РУ-722 165
6.2.1. Материалы и методы 166
6.2.2. Влияние соединений РУ-286 и РУ-722 на процесс тромбообразования in vitro 167
6.2.3. Влияние соединений РУ-286 и РУ-722 на артериальное тромбообразование 168
6.2.4. Влияние соединений РУ-286 и РУ-722 на развитие генерализованного тромбоза 172
6.2.5. Заключение 173
6.3. Заключение 173
7. Обсуждение 176
8. Выводы 205
Список литературы 208
Приложения 244
