Введение
Глава 1. Обзор литературы. Перспективы поиска и разработки новых ней ропсихотропных средств на основе производных гамма-аминомасляной и глутами новой кислот 17
1.1 Фармакологическийпотенциал ГАМК-ергической неиромедиаторнои системы и перспективы поиска и разработки новых нейропсихотропных средств на основе производных ГАМК 21
1.2 Фармакологическийпотенциал глутаматергическои неиромедиаторнои системы и перспективы поиска и разработки новых нейропсихотропных средств на основе производных глутаминовой кислоты 39
1.3 Заключение 47
Глава 2. Материалы и методы исследования 48
2.1 Экспериментальные животные 48
2.2 Объекты исследования 51
2.3 Приборы, реактивы, препараты сравнения 65
2.4 Методы исследования 66
2.5 Дизайн исследования 95
2.6 Статистический анализ результатов исследования 96
2.7 Нормативные документы в соответствии с которыми выполнено исследование 97
Глава 3. Скрининг соединений с выраженным нейропсихотропным действием в рядах новых производных ГАМК и глутаминовой кислоты 98
3.1 Скрининг соединений с выраженным нейропсихотропным действием в ряду производных ГАМК и глутаминовой кислоты с гетероциклическими и ароматическими заместителями в бета-положении 98
3.2 Скрининг соединений с выраженным нейропсихотропным действием в ряду солей и композиций структурного аналога алифатической ГАМК - фенибута с органическими карбоновими кислотами 119
3.3 Скрининг соединений с выраженным нейропсихотропным действием в ряду композиций структурного аналога циклической ГАМК -фенотропила с органическими карбоновими кислотами 139
3.4 Скрининг соединений с выраженным нейропсихотропным действием в ряду полифункционально замещенных производных структурного аналога циклической ГАМК - фенотропила 157
3.5 Скрининг соединений с выраженным нейропсихотропным действием в ряду солей и композиций структурного аналога глутаминовой кислоты - нейроглутама с органическими карбоновыми кислотами 174
3.6 Заключение 193
Глава 4. Изучение острой токсичности новых производных ГАМК и глутаминовой кислоты с наиболее выраженным ней ропсихотропным действием - соединений РГПУ-147 и РГПУ-135 196
4.1 Изучение острой токсичности соединения РГПУ-147 на двух видах лабораторных животных с использованием двух предполагаемых путей введения и учетом тендерных различий 197
4.2 Изучение острой токсичности соединения РГПУ-135 на двух видах лабораторных животных с использованием двух предполагаемых путей введения и учетом тендерных различий 203
4.3 Заключение 213
Глава 5. Определение диапазона терапевтически эффективных доз новых производных ГАМК и глутаминовои кислоты с наиболее выраженным нейропсихотропным действием соединений РГПУ-147 и РГПУ-135 216
5.1 Определение диапазона терапевтически эффективных доз соединения РГПУ-147 (цитрокарда) 216
5.2 Определение диапазона терапевтически эффективных доз соединения РГПУ-135 (нейроглутама) 229
5.3 Заключение 238
Глава 6. Сравнение неиропсихотропного действия наиболее активных новых производных ГАМК и глутаминовои кислоты соединений РГПУ-147 и РГПУ-135 с известными психотропными препаратами 240
6.1 Сравнительное изучение влияния цитрокарда и нейроглутама на зоосоциальное поведение животных 240
6.2 Сравнительное изучение ноотропного действия цитрокарда и нейроглутама на модели ассоциативного обучения с положительным подкреплением 245
6.3 Сравнительное изучение антидепрессивного действия нейроглутама на модели стрессиндуцированной депрессии «выученная беспомощность» 249
6.4 Заключение 258
Глава 7. Изучение тендерных особенностей неиропсихотропного действия, возможности развития толерантности и синдрома отмены после длительного введения соединений РГПУ 147 и РГПУ-135 259
7.1 Изучение тендерных особенностей нейропсихотропного действия, возможности развития толерантности при длительном 14-дневном, 1-месячном и 6-месячном введении соединения РГПУ-147 самцам и самкам крыс в терапевтических и субтоксической дозах 260
7.2 Изучение синдрома отмены после прекращения длительного 6-месячного введения соединения РГПУ-147 самцам и самкам крыс в терапевтических и субтоксической дозах 268
7.3 Изучение тендерных особенностей нейропсихотропного действия, возможности развития толерантности при длительном 14-дневном, 1-месячном и 6-месячном введении соединения РГПУ-135 самцам и самкам крыс в терапевтических и субтоксической дозах 282
7.4 Изучение синдрома отмены после прекращения длительного 6-месячного введения соединения РГПУ-135 самцам и самкам крыс в терапевтических и субтоксической дозах 288
7.5 Заключение 297
Глава 8. Изучение выраженности, характера и направленности нейропсихотропного действия неироглутама в зависимости от возраста 300
8.1 Изучение возрастных особенностей нейропсихотропного действия нейроглутама 300
8.2 Заключение 316
Глава 9. Изучение механизмов действия нейроглутама 317
9.1 Компьютерный прогноз механизмов действия соединения РГПУ-135 с помощью системы PASS 317
9.2 Нейрофармакологический анализ механизмов действия соединения РГПУ-135 in vivo 323
9. 2. 1 Нейрофармакологический анализ взаимодействия соединения РГПУ-135 с основными нейромедиаторными системами ЦНС in vivo 323
9.2.2 Нейрофармакологический анализ специфического психостимулирующего действия соединения РГПУ-135 на инбредных животных с альтернативными фенотипами эмоционально стрессовой реакции 330
9. 3 Нейрохимический анализ механизмов действия соединения РГПУ-135 in vitro 333
9.3.1 Нейрохимический анализ влияния соединения РГПУ-135 на рецепторы нейромедиаторов мозга in vitro методом радиолигандного связывания 333
9.3.2 Влияние соединения РГПУ-135 на обмен моноаминов и нейроактивных кислот в структурах мозга 338
9.4 Нейрофизиологический анализ специфического мембранотропного действия соединения РГПУ-135 in vitro 341
9.5 Заключение 348
Обсуждение результатов 352
Выводы 371
Научно-практические рекомендации 375
Список литературы 376
Список сокращений 419
