Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы .20
1.1. Биофармация – теоретическая основа технологии лекарственных форм 20
1.1.1. Комплекс факторов, влияющих на биодоступность 22
1.2. Быстрорастворимые шипучие лекарственные формы в фармации .25
1.2.1. Определение понятия «шипучие твердые лекарственные формы» .25
1.2.2. Современные вспомогательные вещества, используемые в технологии шипучих гранул и таблеток 26
1.2.3. Основные принципы и особенности технологии изготовления шипучих гранул и таблеток
1.2.4. Ассортимент быстрорастворимых шипучих лекарственных препаратов на российском фармацевтическом рынке 35
1.3. Лекарственные средства – производные нитрофурана 37
1.3.1. Обзор лекарственных препаратов на основе фурацилина .38
1.4. Способы повышения растворимости фурацилина 42
1.4.1. Влияние дисперсности на растворимость лекарственных веществ
1.4.2. Применение метода твердых дисперсий для увеличения биодоступности лекарственных веществ 43
1.4.3. Способы получения твердых дисперсий .46
1.4.4. Носители твердых дисперсий .47
1.4.5. Получение твердых дисперсий методом удаления растворителя 48
1.4.6. Методы исследования твердых дисперсий .49
1.5. Обоснование и выбор объектов исследования 51
1.5.1. Фурацилин (Furacilinum) – характеристика и описание 51
1.5.2. Полимеры носители 54
1.5.2.1. Полиэтиленгликоли 54
1.5.2.2. Поливинилпирролидон 57
ГЛАВА 2. Материалы и методы 61
2.1. Объекты исследования .61
2.1.1. Действующее вещество .61
2.1.2. Полимеры – носители твердых дисперсий .61
2.1.3. Вспомогательные вещества 62
2.2. Методы 63
2.2.1. Приготовление твердых дисперсий .63
2.2.2. Приготовление микронизированных образцов 63
2.2.3. Изучение растворимости и кинетики растворения 63
2.2.4. Определение концентрации фурацилина в изучаемых растворах 64
2.2.5. Спектрофотометрические исследования в УФ-области 65
2.2.6. Рентгено-фазовый анализ .65
2.2.7. ИК-спектроскопия .66
2.2.8. Микрокристаллоскопический анализ 66
2.2.9. Определение рН растворов .67
2.2.10. Микробиологические исследования 67
2.2.11. Изучение оптических свойств (явления рассеивания света) растворов фурацилина и его твёрдых дисперсий .71
2.2.12. Гранулирование .74
2.2.12.1. Гранулирование спиртовым раствором .74
2.2.12.2. Гранулирование водно-спиртовой смесью 75
2.2.13. Методики определения физико-химических свойств и технологических характеристик разработанных шипучих лекарственных форм .75
2.2.13.1. Определение содержания фурацилина в разработанных твёрдых лекарственных формах – гранулятах и таблетках .75
2.2.13.2. Определение физико-химических свойств и технологических характеристик гранулята 76
2.2.13.2.1. Определение фракционного состава .76
2.2.13.2.2. Определение насыпной массы .76
2.2.13.2.3. Определение сыпучести 77
2.2.13.2.4. Определение угла естественного откоса .77
2.2.13.2.5. Определение остаточной влажности .78
2.2.13.3. Определение физико-химических свойств и технологических характеристик таблеток 78
2.2.13.3.1. Определение механической прочности таблеток на сжатие .78
2.2.13.3.2. Определение прочности таблеток на истирание 79
2.2.13.3.3. Определение средней массы таблеток 79
2.2.13.3.4. Распадаемость 79
2.2.14. Получение модельных таблеток 80
2.2.15. Определение сроков годности разработанных твердых лекарственных форм на основе метода «ускоренного старения при повышенной температуре» 80
2.2.16. Методы статистической обработки .82
Результаты и обсуждение .83
ГЛАВА 3. Изучение влияния получения твердых дисперсий на характер высвобождения и растворимость фурацилина 83
3.1. Изучение влияния природы полимера на характер высвобождения и растворимости фурацилина из твердых дисперсий .83
3.2. Изучение влияния природы растворителя на характер высвобождения и растворимости фурацилина из твердых дисперсий 87
3.3. Изучение влияния рН на характер высвобождения и растворимости фурацилина 89
3.4. Изучение влияния соотношения лекарственное вещество:полимер на характер высвобождения и растворимости фурацилина из твердых дисперсий 90
ГЛАВА 4. Изучение возможных механизмов изменения растворимости и скорости растворения фурацилина из твердых дисперсий 93
4.1. Результаты рентгено-структурного анализа 93
4.2. Результаты ИК-спектроскопии .93
4.3. Результаты микрокристаллоскопии 94
4.4. Изучение явления рассеивания света в водных растворах фурацилина 95
ГЛАВА 5. Разработка состава и технологии быстрорастворимых лекарственных форм, содержащих твёрдую дисперсию фурацилина 99
5.1. Разработка состава и технологии изготовления гранул, содержащих твёрдую дисперсию фурацилина .99
5.1.1. Выбор газообразующей системы .99
5.1.2. Выбор метода гранулирования 99
5.1.3. Выбор содержания поливинилпирролидона – полимерного матрикса твёрдых дисперсий 101
5.2. Получение гранулятов .103
5.2.1. Получение гранулята с применением в качестве гранулирующей жидкости спиртового раствора 103
5.2.1.1. Получение основного гранулята .104
5.2.1.2. Получение кислотного гранулята .104
5.2.2. Получение гранулята с применением в качестве гранулирующей жидкости водно-спиртовой смеси .105
5.2.2.1. Получение основного гранулята .106
5.2.2.2. Получение кислотного гранулята .107
5.3. Оценка качества полученного гранулята .107
5.3.1. Количественное и качественное определение фурацилина в составе разработанных гранулятов .108
5.3.2. Сравнительное исследование антимикробной активности разработанных составов, с твёрдой дисперсией фурацилина .110
5.3.3. Внешний вид разработанных гранулятов .112
5.3.4. Технологические характеристики разработанных гранулятов .112
5.3.4.1. Определение сыпучести .112
5.3.4.2. Определение угла естественного откоса .114
5.3.4.3. Определение гранулометрического состава .114
5.3.4.4. Определение насыпной массы .115
5.3.4.5. Определение влажности .115
5.3.5. Определение рН растворов разработанных гранулятов .115
5.4. Разработка состава и технологии изготовления таблеток, содержащих твёрдую дисперсию фурацилина .116
5.4.1. Определение оптимального давления прессования гранулятов .116
5.4.2. Оценка качества разработанных быстрорастворимых таблеток 119 5.5. Изучение стабильности разработанных лекарственных форм в процессе хранения .120
5.6. Сравнительный анализ высвобождения фурацилина из разработанных и заводских таблеток .129
5.7. Технологическая схема получения шипучих гранул или таблеток с твердыми дисперсиями методом раздельного влажного гранулирования 132
Общие выводы 136
Литература
