Введение
1 Литературный обзор. значение и методы получения твердых веществ в дисперсном состоянии . 11
1.1 Измельчение 13
1.2 Кристаллизация заменой растворителя 14
1.3 Распылительная сушка 15
1.4 Сверхкритические флюиды 17
1.5 Получение многокомпонентных дисперсных систем 18
1.6 Сублимационная (лиофильная) сушка 20
1.7 Обзор методов исследования процессов, происходящих при замораживании и последующем отжиге замороженных растворов, применяемых для определения оптимальных параметров процессов сублимационной сушки 25
1.8 Примеры фазовых диаграмм систем легкокипящая жидкость - вода 31
Заключение 34
2. Экспериментальная часть 35
2.1. Исходные субстанции и растворители 35
2.2. Исследование процессов, происходящих при отжиге замороженных растворов: определение температурных режимов сушки. 35
2.2.1. Приготовление образцов 35
2.2.1.1. Система парацетамол-ТГФ-H2O 35
2.2.1.2. Система глицин – ТГФ - H2O 35
2.2.1.3. Система NaCl- H2O 35
2.2.1.4. Система этиловый спирт-H2O 36
2.2.1.5. Система трет-бутиловый спирт-H2O 36
2.2.1.6. Система ТГФ-трет-бутиловый спирт-H2O 36
2.2.1.7. Система ибупрофен-ацетон-вода и ибупрофен-1.4-диоксан-вода 37
2.2.2. Порошковая дифрактометрия in situ 37 2.2.2.1. Дифракционный эксперимент с использованием синхротронного излучения (T: от -196С,P = 1 атм.) 37
2.2.2.2. Дифракционный эксперимент с использованием CuK излучения 38
2.2.3. КР-спектроскопия при низких температурах 38
2.2.4. Дифференциальный термический анализ 39
2.2.5. ДСК при низких температурах. 40
2.2.6. Сканирующая электронная спектроскопия при низких температурах 41
2.3. Получение высокодисперсных форм лекарственных веществ,
фармацевтических композиций и веществ-носителей 41
2.3.1. NaCl 42
2.3.2. -Глицин 43
2.3.3. Лактоза 43
2.3.4. Фармацевтические композиции, содержащие сальбутамол или будесонид 43
2.3.4.1. Композиции сальбутамол-глицин и будесонид-глицин с содержанием действующего вещества около 2 масс % 43
2.3.4.2. Композиции сальбутамол-глицин / сальбутамол-лактоза с содержанием действующего вещества около 20 масс % 43
2.3.5. Комбинированные фармацевтические композиции, содержащие сальбутамол и дипропионат беклометазона 44
2.3.6. Ибупрофен 44
2.4. Приготовление прототипов твердых форм для вдыхания 45
2.5. Характеризация образцов 46
2.5.1. Дифракционные методы 46
2.5.1.1. Использование CuK-излучения 46
2.5.1.2. Использование синхротронного излучения 46
2.5.2. Диффренциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и термогравиметрия (ТГА) 46
2.5.3. КР-спектроскопия 47
2.5.4. Сканирующая электронная микроскопия 47
2.5.5. Определение удельной площади поверхности 47
2.5.6. Определение содержания лекарственных веществ в фармацевтических композициях 47
2.5.7. Определение динамики растворения 48
2.5.8. Тесты по определению разрушающего усилия таблеток 48
2.5.9. Определение респирабельной фракции 49
2.5.9.1. Определение респирабельной фракции композиций сальбутамола 50
2.5.9.2. Определение респирабельной фракции композиций будесонида 50
3. Результаты и обсуждения 52
3.1. Разработка метода получения фармацевтических композиций глицин сальбутамол, лактоза-сальбутамол, глицин-будесонид. 52
3.1.1. Исследование фазообразования в системе NaCl-H2O 52
3.1.2. Моделирование фазовой диаграммы NaCl-вода в области низких давлений и температур . 53
3.1.3. Исследование фазообразования в системе модельное ЛВ-ТГФ-вода 55
3.1.4. Определение температурных режимов сушки для создания высокодисперсных композиций сальбутамола и будесонида. 56
3.2. Исследование физико-химических свойств фармацевтических композиций, содержащих сальбутамол или будесонид 60
3.2.1. Порошковая дифрактометрия 60
3.2.2. Спектроскопия КР 62
3.2.3. ДСК и ТГ-исследования 65
3.2.4. Морфология и размер частиц 67
3.2.5. Определение респирабельной фракции 71
3.2.6. Изучение фазового перехода 73
3.3. Приготовление готовых форм для вдыхания 76
3.4. Разработка метода получения фармацевтических композиций сальбутамол-дипропионат беклометазона-глицин 79
3.4.1. Исследование системы этиловый спирт-вода 79
3.4.2. Исследование системы трет-бутиловый спирт-вода 83
3.4.3. Моделирование фазовых превращений в трехкомпонентной системе ТГФ-ТБС-вода 85
3.4.4. Исследование фазовых превращений в трехкомпонентной системе ТГФ-ТБС-вода 90
3.4.5. Определение температуры основной стадии сушки при использовании растворов ТГФ-ТБС-вода 93
3.5. Исследование физико-химических свойств полученных композиций сальбутамол-дипропионат беклометазона-глицин 96
3.6. Выбор условий сублимационной сушки для получения высокодисперсного ибупрофена 100
3.6.1. Исследование фазовых переходов в замороженных растворах ибупрофен-ацетон-вода 100
3.6.2. Исследование фазовых переходов в замороженных растворах ибупрофен-1.4-диоксан-вода 101
3.7. Свойства, полученных образцов ибупрофена 103
Заключение 107
Основные результаты и выводы 110
