Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1. Биологически аналогичные лекарственные препараты в Российской Федерации и перспективы их разработки 16
1.2. Общие принципы подтверждения биологической аналогичности 19
1.3. Биологические свойства интерферонов 23
1.4. Подтверждение биологической аналогичности лекарственных препаратов интерферона альфа-2Ь 29
1.5. Комбинированные лекарственные препараты интерферона альфа-2Ь для лечения кандидоза влагалища 37
1.6. Актуальность разработки комбинированных лекарственных препаратов на основе интерферона альфа-2Ь 38
Глава 2. Материалы и методы исследований 41
2.1. Методы подтверждения качества 45
2.1.1. Определение подлинности 45
2.1.2. Определение содержания родственных белковых примесей 46
2.1.3. Определение бактериальных эндотоксинов 47
2.1.4. Определение аномальной токсичности 47
2.1.5. Определение цитотоксического действия 48
2.1.6. Определение специфической противовирусной активности 48
2.2. Определение специфической активности in vitro 50
2.2.1. Определение противогерпетической активности 50
2.2.2. Определение противоаденовирусной активности 52
2.2.3. Определение противогриппозной активности 53
2.2.4. Определение связывания с рецептором, антипролиферативных эффектов на клеточных линиях опухолей человека
2.3. Определение противогрибковой активности комбинации интерферона альфа-2Ь и кетоконазола in vitro 56
2.4. Определение противовирусной активности in vivo 58
2.4.1. Модель экспериментального герпетического кератита кроликов
2.4.2. Модель экспериментального генитального герпеса морских свинок60
2.5. Токсикологические исследования 61
2.5.1. Изучение общетоксического действия 61
2.5.2. Изучение местной переносимости и раздражающего действия""..71
2.5.3. Изучение аллергизирующего действия 71
2.5.4. Изучение влияния интерферона альфа-2Ь на иммунологический статус 76
2.5.5. Изучение репродуктивной токсичности 79
2.5.6. Исследования поведенческих реакций 81
2.6. Изучение фармакокинетических свойств 83
2.6.1. Изучение фармакокинетических свойств пэгинтерферона альфа-2Ь 83
2.6.2. Изучение фармакокинетических свойств интерферона альфа-2Ь... 8 5
2.6.3. Изучение фармакокинетики комбинации интерферона альфа-2Ь и кетоконазола
2.7. Определение противовирусной активности комбинаций интерферона альфа-2Ь с другими лекарственными средствами 87
2.8. Методы статистической обработки 88
Глава 3. Результаты доклинических исследований препаратов интерферона альфа-2Ь 89
3.1. Результаты изучения качества интерферона альфа-2Ь 89
3.2. Результаты изучения цитотоксичности интерферона альфа-2Ь на культуре клеток 96
3.3. Результаты изучения противогерпетической активности интерферона альфа-2Ь 97 3.4. Результаты изучения противоаденовирусной активности интерферона альфа-2Ь 100
3.5. Результаты изучения противогриппозной активности интерферона альфа-2Ь
3.5.1. Результаты изучения противогриппозной активности интерферона альфа-2Ь, визуальный учет цитопатического действия вируса 103
3.5.2. Результаты изучения противогриппозной активности ИФН альфа-2Ь, учет цитопатического действия вируса с использованием автоматического спектрофотометра
3.6. Результаты изучения противовирусной активности лекарственного препарата in vivo на модели экспериментального герпетического кератита кроликов 107
3.7. Результаты изучения противовирусной активности in vivo на модели экспериментального генитального герпеса морских свинок 111
378. Результаты изучения поведенческих реакций крыс под влиянием интерферона альфа-2Ь, суппозитории ректальные 113
3.8.1. Анализ свободного поведения крыс 114
3.8.2. Анализ обучаемости крыс 116
3.8.3. Поведение в условиях водной депривации 117
3.9. Результаты токсикологических исследований интерферона альфа-2Ь 118
3.9.1. Результаты токсикологического изучения интерферона альфа-2Ь, суппозитории ректальные 118
3.9.2. Результаты токсикологического изучения интерферона альфа-2Ь, гель и мазь для местного и наружного применения 126
3.9.3. Результаты токсикологического изучения интерфеорна альфа-2Ь, раствор для местного применения, при интрауретральном введении... 138
3.9.4. Результаты токсикологического изучения интерферона альфа-2Ь, раствор для местного применения, при интравагинальном введении... 142
3.9.5. Результаты токсикологического изучения интерферона альфа-2Ь, капли назальные для детей 158
3.9.6. Результаты токсикологического изучения интерферона альфа-2Ь, суппозитории вагинальные 176
3.9.7. Результаты токсикологического изучения интерферона альфа-2Ь, мазь для наружного применения 188
Глава 4. Результаты доклинического изучения интерферона альфа-2Ь в комбинации с другими лекарственными средствами 194
4.1. Результаты доклинического изучения противовирусной активности комбинации in vitro 194 4.2. Результаты доклинического изучения интерферона альфа-2Ь в комбинации с кетоконазолом 198
4.2.1. Результаты изучения специфической активности комбинации in vitro 198
4.2.2. Результаты изучения общетоксического и местнораздражающего действия комбинации, суппозитории ректальные и вагинальные, при ректальном введении 199
4.2.3. Результаты изучения общетоксического и местнораздражающего действия комбинации, суппозитории ректальные и вагинальные, при ректальном введении 207
4.3. Результаты фармакокинетические исследований 218
4.3.1. Результаты фармакокинетических исследований комбинации интерферона альфа-2Ь и кетоконазола 218
4.3.2. Результаты фармакокинетических исследований пэгинтерферона альфа-2Ь 223
Обсуждение 229
Выводы 239
Практические рекомендации 242
Публикации по теме диссертации 243
Список использованных сокращений 251
Список литературы
