Введение
1. Обзор литературы. Коллоидные системы доставші лекарственных веществ на основе полимерных наночастиц 11
1.1. Технология 13
1.2. Распределение наночастиц в организме 17
1.3. Распределение наночастиц в условиях патологии: эффект EPR 24
1.4. Химиотерапия экспериментальных опухолей 27
1.5. Активный транспорт с помощью наночастиц 30
1.6. Лечение экспериментальных внутриклеточных инфекций 36
1.7. Заключение 38
2. Разработка и исследование наносомальной формы доксорубицина для лечения глиобластомы 39
2.1. Состояние проблемы и актуальность 39
2.2. Разработка наносомальной формы доксорубицина на основе полибутилцианоакрилата
2.2.1. Устойчивость доксорубицина в условиях получения наночастиц 47
2.2.2. Влияние технологических параметров на характеристики наносомальной формы доксорубицина 49
2.3. Исследование биораспределения наносомальной формы доксорубицина 56
2.3.1. Биораспределение наносомального доксорубицина 55
2.3.2. Биораспределение [14С]-полибутилцианоакрилатных наночастиц 64
2.4. Изучение противоопухолевой активности наносомальных форм
доксорубицина в отношении интракраниальной глиобластомы 101 /8 у крыс 73
2.5. Влияние технологических параметров на противоопухолевую активность наносомальных форм доксорубицина 79
2.6. Углубленные исследования противоопухолевой активности наносомального доксорубицина в отношении глиобластомы 101/8 87
2.7. Токсикологическое исследование наносомальной формы доксорубицина 93
2.7.1. Исследование острой токсичности 93
2.7.1.1. Ненагруженные ПБЦА наночастицы (плацебо) 94
2.7.1.2. Наносомальные формы доксорубицина 97
2.7.2. Исследование субхронической токсичности 100
2.7.3. Заключение
2.8. Исследование механизма доставки лекарственных веществ в мозг 122 с помощью наночастиц
2.9. Радиационная стерилизация наносомальной формы доксорубицина 144
2.10. Заключение 155
3. Разработка и исследование наносомальных форм рифампицина 159
3.1. Состояние проблемы и актуальность 159
3.2. Влияние технологических параметров на физико-химические свойства полимерных наночастиц, содержащих рифампицин 161
3.2.1. Полибутилцианоакрилатные наночастицы 161
3.2.2. Полилактидные наночастицы 165
3.2.3. Исследование кинетики высвобождения рифампицина из наночастиц 173
3.3. Влияние состава наносомальной формы рифампицина на его биораспределение 177
3.3.1. Внутривенное введение 177
3.3.1.1. Наносомальная форма на основе 177 полибутилцианоакрилатных наночастиц
3.3.1.2. Наносомальные формы на основе полилактидов 181
3.3.1.3. Оптимизация биораспределения наносомальных форм рифампицина при внутривенном введении
3.3.2. Пероральное введение 199
3.3.3. Подкожное введение 205
3.4. Активность наносомальной формы рифампицина в отношении внутриклеточных бактерий in vitro 208
3.5. Оценка эффективности наносомальных форм рифампицина на модели экспериментального туберкулеза у мышей 209
3.5.1. Внутривенное введение 210
3.5.1.1. Полибутилцианоакрилатные наночастицы 211
3.5.1.2. Наночастицы на основе полилактидов 215
3.5.2. Пероральное и подкожное введение 217
3.6. Оценка эффективности наносомальной формы рифампицина при лечении острых бактериальных инфекций 218
3.7. Заключение 220
4. Разработка и исследование наносомальных форм стрептомицина 223
4.1. Влияние технологических параметров на характеристики наносомальной формы стрептомицина 223
4.2. Оценка эффективности наносомальной формы стрептомицина на модели острой септической инфекции 231
Разработка и исследование наносомальной формы моксифлоксацина 231
5.1. Влияние технологических параметров на характеристики наносомальной формы моксифлоксацина 233
5.2. Исследование наносомальной формы моксифлоксацина на культуре макрофагов ТНР-1 238
5.2.1. Оценка цитотоксического действия наночастиц 239
5.2.2. Кинетика накопления моксифлоксацина в макрофагах 240
5.2.3. Оценка активности наносомального моксифлоксацина в отношении М. tuberculosis, локализованных в макрофагах ТНР-1 243
5.3. Эффективность наносомального моксифлоксацина при лечении экспериментального туберкулеза у мышей 247
Материалы и методы 250
6.1. Получение наносомальной формы доксорубицина 250
6.2. Исследование биораспределения наносомальной формы доксорубицина 253
6.3. Исследование биораспределення [14С]-полибутилцианоакрилатных наночастиц 254
6.4. Экспериментальная модель опухоли мозга 255
6.5. Оценка проницаемости гематоэнцефалического барьера у крыс с интракраниально имплантированной глиобластомой 101/8 256
6.6. Оценка противоопухолевой активности на модели интракраниальной глиобластомы 101/8 у крыс 256
6.7. Оценка острой токсичности наносомальной формы доксорубицина 257
6.8. Оценка субхронической токсичности наносомальной формы доксорубицина 257
6.9. Определение белков плазмы, адсорбированных на поверхности ПБЦА наночастиц методом двухмерного электрофореза
в полиакриламидном геле (2-D PAGE) 262
6.10. Радиационная стерилизация наносомальной формы доксорубицина на основе ПБЦА наночастиц 263
6.11. Получение наносомальной формы рифампицина на основе полибутилцианоакрилата 267
6.12. Получение наносомальной формы рифампицина на основе полилактидов 268
6.13. Биораспределение наносомального рифампицина 271
6.14. Определение активности наносомальной формы рифампицина в отношении внутриклеточных бактерий in vitro 273
6.15. Определение накопления наносомальной формы рифампицина в легочных макрофагах кролика 274
6.16. Исследование антибактериального эффекта наносомального рифампицина на модели экспериментального туберкулеза у мышей 275
6.17. Оценка эффективности наносомальной формы рифампицина при лечении острых бактериальных инфекций 276
6.18. Получение наносомальной формы стрептомицина 277
6.19. Оценка эффективности наносомальной формы стрептомицина на модели септической инфекции у мышей 278
6.20. Получение наносомальной формы моксифлоксацина 278
6.21. Исследование антибактериального эффекта наносомального моксифлоксацина на модели экспериментального туберкулеза у мышей 280
Выводы 281
Список литературы
