Введение
ГЛАВА 1 Современная характеристика инфузионных препаратов 13
1.1 Кровь и система кровообращения человека 13
1.1.1 Функции и свойства крови 12
1.1.2 Кровообращение при кровопотере 14
1.2 Плазмозамещающие растворы 16
1.2.1 Характеристика плазмозамещающих растворов и особенности терминологии 16
1.2.2 Требования к плазмозамещающим растворам 17
1.2.3 Современная классификация плазмозамещающих растворов 20
1.3 Обзор компонентов для создания полифункционального препарата, обладающего гемодинамическими и антиоксидантными свойствами 26
1.3.1 Гемодинамические компоненты препарата 26
1.3.1.1 Желатин 26
1.3.1.2 Декстран 29
1.3.1.3 Оксиэтилированный крахмал 31
1.3.1.4 Полиэтиленгликоль З 3
1.3.2 Фармакологически активный компонент препарата 34
1.4 Факторы, влияющие на качество инфузионного препарата 39
1.4.1 Свойства вещества и условия хранения 39
1.4.2 Первичная упаковка 40
1.4.3 Метод стерилизации 41
1.5 Стандартизация многокомпонентных инфузионных лекарст венных препаратов 42
ГЛАВА 2 Объекты и методы 43
2.1 Объекты исследования 43
2.1.1 Желатин 43
2.1.2 Полиэтиленгликоль - 20 000 43
2.1.3 Янтарная кислота 43 2 Л .4 N-метилглюкамин 44
2.1.5 Натрия гидроксид 44
2.1.6 Натрия хлорид 45
2.1.7 Калия хлорид 45
2.1.8 Магния хлорид 6-водный 45
2.1.9 Натрий углекислый 45
2.2 Методы исследования 46
2.2.1 Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) 46
2.2.2 Потенциометрия 47
2.2.2.1 Потенциометрическое титрование 47
2.2.3 Осмометрия 47
2.2.4 Определение молекулярной массы 48
2.2.4.1 Гельпроникающая (эксклюзионная) хроматография 49
2.2.4.2 Вискозиметрия 52
2.2.5 Атомно - эмиссионная спектрометрия 55
2.2.6 Молекулярная спектроскопия 56
2.2.7 Титриметрия 56
2.2.8 Статистическая обработка результатов анализа 56
2.2.9 Валидация аналитических методик 56
2.2.10 Биологическое исследование длительности волемического действия 57
ГЛАВА 3 Разработка состава и технологии препарата 58
3.1 Разработка состава препарата 58
3.1.1 Выбор гемодинамического компонента 5 8
3.1.1.1 Выбор концентрации желатина 60
3.1.1.2 Выбор концентрации полиэтиленгликоля-20 000 62
3.1.2 Определение содержания ионов в препарате 64
3.2 Изучение свойств компонентов, влияющих на показатели качества препарата Реоплазмин 66
3.2.1 Изучение свойств желатина 66
3.2.2 Изучение влияния осмолярности солей янтарной кислоты на величину осмолярности препарата
3.3 Разработка технологии препарата 72
3.3.1 Технология состава содержащего желатин 72
3.3.1.1 Технология модификации желатина. Выбор гидроли-зующего агента 73
3.3.1.2 Выбор агента осаждающего ионы кальция и магния из раствора желатина 80
3.3.1.3 Вывод формул для расчета количества загружаемых компонентов при приготовлении раствора препарата 83
3.3.1.4 Порядок загрузки компонентов при приготовлении раствора препарата Реоплазмин-G 84
3.3.1.5 Выбор метода стерилизации 85
3.2.1.1 Технологическая схема производства состава Реоплазмин-G 88
3.3.2 Технология состава содержащего ПЭГ-20 000 89
3.3.2.1 Порядок загрузки компонентов 89
3.3.2.2 Выбор метода и режима стерилизации, рекомендации по просмотру на механические включения 90
3.3.2.3 Технологическая схема производства состава Реоплаз-мин-PEG 92
Выводы по главе 3 94
ГЛАВА 4 Разработка методик стандартизации изучаемых составов препарата
4.1. Определение молекулярной массы желатина 97
4.1.1 Определение коэффициентов уравнения Марка - Куна - Хау-винка 97
4.1.1.1 Определение коэффициентов уравнения Марка - Куна -Хаувинка для расчета средневесовой молекулярной массы 103
4.1.1.2 Определение коэффициентов уравнения Марка - Куна -Хаувинка для расчета среднечисловой молекулярной массы 103
4.1.2 Вывод формул для расчета средних молекулярных масс 104
4.1.2.1 Расчет средневесовой молекулярной массы 104
4.1.2.2 Расчет среднечисловой молекулярной массы 106
4.1.3 Расчет степени полидисперсности желатина 107
4.1.4 Результаты валидации методики определения молекулярной массы желатина 108
4.1.4.1 Сходимость 108
4.1.5 Методика определения молекулярной массы модифицированного желатина 109
4.2 Разработка методики количественного определения желатина 110
4.2.1 Результаты валидации методики количественного определения модифицированного желатина 116
4.2.1.1 Избирательность 116
4.2.1.2 Правильность 116
4.2.1.3 Сходимость 117
4.2.2 Методика количественного определения желатина в составеРеоплазмин - G 117
4.3 Разработка методики количественного определения янтарной кислоты и N-метилглюкамина в составах Реоплазмин-G и Рео-плазмин-PEG 118
4.3.1 Результаты валидации методики количественного определения янтарной кислоты и N - метилглюкамина 124
4.3.1.1 Избирательность 124
4.3.1.2 Правильность 125
4.3.1.3 Сходимость 126
4.3.2 Методика количественного определения янтарной кислоты и 6 N-метилглюкамина
4.4 Изучение стабильности препарата Реоплазмин при хранении 130
4.5 Выбор состава препарата Реоплазмин, раствор для инфузий 139 Выводы по главе 4 141
Выводы 143
Список литературы 145
Приложения
