ВВЕДЕНИЕ ....................................................................................................................................... 5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ИСТОЧНИКОВ ЛИТЕРАТУРЫ ...................................................................... 12
1.1. Фармацевтические пленки и факторы, влияющие на качество готовой лекарственной
формы .............................................................................................................................................. 12
1.2. Способы повышения растворимости и биодоступности активных фармацевтических
субстанций....................................................................................................................................... 15
1.2.1. Физическое воздействие на активные фармацевтические субстанции ............................... 16
1.2.2. Физико-химическая модификация активных фармацевтических субстанций.................... 18
Выводы по главе 1........................................................................................................................... 28
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, АППАРАТУРА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ............................. 29
2.1.Описание реактивов и оборудования........................................................................................ 29
2.2. Методы получения исследуемых композиций ........................................................................ 32
2.2.1 Формирование коллоидного раствора ................................................................................... 32
2.2.2. Образование комплекса включения с β-циклодекстрином.................................................. 33
2.2.3. Образование комплекса включения с гидроксипропил-β-циклодекстрином...................... 34
2.2.4. Формирование пленок на основе хитозана и коллагена ...................................................... 35
2.3. Структурные исследования полученных соединений............................................................. 35
2.4. Количественное определение грамицидина С дигидрохлорида............................................. 36
2.5. Определение содержания остаточных органических растворителей..................................... 39
2.6. Определение потери в массе при высушивании...................................................................... 41
2.7. Микробиологические исследования ........................................................................................ 41
2.8. Исследование кинетики высвобождения действующего вещества ........................................ 43
2.9. Определение эффективности инкапсулирования грамицидина С дигидрохлорида.............. 43
2.10. Определение фазовой растворимости.................................................................................... 44
2.11. Анализ мукоадгезии ............................................................................................................... 44
2.12. Сравнительный анализ гемолитических свойств .................................................................. 45
2.13. Исследование стабильности лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для
местного применения, 1,5 мг .......................................................................................................... 46
2.14. Стресс-испытания лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для местного
применения, 1,5 мг .......................................................................................................................... 46
2.15. Определение механических параметров пленок ................................................................... 47
2.16. Определение pH водного раствора пленок............................................................................ 483
2.17. Определение способности пленок к набуханию ................................................................... 48
2.18. Методы статистической обработки результатов ................................................................... 48
ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ГРАМИЦИДИН С, ПЛЕНКИ
ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, 1,5 МГ................................................................................... 49
3.1. Выбор основы пленки............................................................................................................... 51
3.2. Солюбилизация грамицидина С дигидрохлорида с применением поверхностно-активных
веществ ............................................................................................................................................ 54
3.3. Формирование комплексов включения с β-циклодекстрином ............................................... 60
3.4. Формирование комплексов включения с гидроксипропил-β-циклодекстрином................... 68
3.5. Оценка влияния способов повышения растворимости грамицидина С дигидрохлорида на
биофармацевтические свойства пептида........................................................................................ 77
3.5.1. Сравнение антимикробной активности действующего вещества........................................ 77
3.5.2. Сравнение параметров высвобождения действующего вещества ....................................... 80
3.5.3. Оценка гемолитических свойств грамицидина С дигидрохлорида при повышении
растворимости ................................................................................................................................. 84
3.6. Разработка состава лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для местного
применения, 1,5 мг .......................................................................................................................... 86
Выводы по главе 3........................................................................................................................... 92
ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО
ПРЕПАРАТА ГРАМИЦИДИН С, ПЛЕНКИ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, 1,5 МГ.......... 93
4.1. Стресс-испытания лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для местного
применения, 1,5 мг .......................................................................................................................... 93
4.1.1. Исследование термостабильности лекарственного препарата ............................................ 94
4.1.2. Исследование устойчивости лекарственного препарата к воздействию влаги................... 94
4.1.3. Исследование фотостабильности лекарственного препарата .............................................. 94
4.2. Масштабирование технологии производства лекарственного препарата Грамицидин С,
пленки для местного применения, 1,5 мг ....................................................................................... 96
4.3. Исследование стабильности лекарственного препарата Грамицидин С, пленки для местного
применения, 1,5 мг ........................................................................................................................ 107
Выводы по главе 4......................................................................................................................... 112
ГЛАВА 5 СТАНДАРТИЗАЦИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО
ПРЕПАРАТА ГРАМИЦИДИН С, ПЛЕНКИ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, 1,5 МГ........ 113
5.1. Определение содержания грамицидина С дигидрохлорида ............................................. 1154
Выводы по главе 5......................................................................................................................... 122
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ............................................................................................................................. 123
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ........................................................................................................... 125
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................................................. 127
Приложение А ............................................................................................................................... 149
Приложение Б................................................................................................................................ 152
Приложение В................................................................................................................................ 154
Приложение Г................................................................................................................................ 164
Приложение Д ............................................................................................................................... 168
Приложение Е................................................................................................................................ 170
Приложение Ж............................................................................................................................... 171
Приложение И ............................................................................................................................... 177
