Введение
1. Литературный обзор 14
1.1. Медицинские изделия на биополимерной основе и области их применения 14
1.1.1. Требования к биополимерам, используемым при производстве медицинских изделий 16
1.1.2. Классификация биополимеров и ресурсы для их получения 18
1.2. Полисахариды природного происхождения, используемые при создании медицинских изделий 22
1.2.1. Использование альгината натрия и гиалуроната натрия при получении медицинских изделий 23
1.2.2. Технология получения гидрогелевых медицинских изделий на основе альгината натрия 30
1.3. Стерилизация медицинских изделий 35
1.3.1. Основные способы стерилизации медицинских изделий 36
1.3.2. Радиационная стерилизация медицинских изделий 42
1.3.2.1. Особенности технологии получения медицинских изделий, влияющие на эффективность их радиационной стерилизации 42
1.3.2.2. Выбор стерилизующей дозы 44
1.3.2.3. Радиолиз биополимеров, способы снижения или предотвращения радиолиза 47
1.4. Срок годности медицинского изделия как показатель, характеризующий его качество 53
1.4.1. Факторы, приводящие к уменьшению срока годности медицинских изделий 54
1.4.1.1. Физические и химические причины ухудшения качества медицинских изделий 55
1.4.1.2. Микробиологические факторы, снижающие качество медицинских изделий, и способы предотвращения их негативного влияния 56
1.4.2. Классификация микроорганизмов в зависимости от условий среды 57
1.4.3. Применение консервантов как способ борьбы с микробиологической порчей продукции 60
2.Методическая часть 66
2.1. Объекты исследования 66
2.1.2. Реактивы, используемые при приготовлении питательных сред и вспомогательных растворов 73
2.2. Методики приготовления гидрогелевых композиций 75
2.2.1. Методика приготовления гидрогелевой композиции на основе альгината натрия 75
2.2.2. Методика приготовления гидрогелевой композиции на основе альгината натрия с диоксидином и лидокаином 76
2.2.3. Методика приготовления гидрогелевых композиций на основе различных полимеров 76
2.2.3.1. Методика приготовления гидрогелевой композиции на основе поливинилового спирта 77
2.2.4. Методика приготовления гидрогелевой композиции на основе альгината натрия с диоксидином и лидокаином с дополнительным введением поливинилового спирта 77
2.2.5. Методика приготовления гидрогелевой композиции на основе альгината натрия с дополнительным введением гиалуроната натрия. 78
2.2.6. Методика приготовления гидрогелевых композиций на основе альгината натрия со стабилизирующими добавками 79
2.2.7. Методика приготовления геля-концентрата с наночастицами серебра 81
2.3. Методы исследования 81
2.3.1. Методика определения реологических характеристик гидрогелевых композиций 81
2.3.2. Методика спектрофотометрических определений 82
2.3.2.1. Методика определения скорости и степени высвобождения лекарственного вещества из гидрогелевой композиции во внешнюю среду 83
2.3.3. Микробиологические исследования 84
2.3.3.1. Методики отбора и подготовка проб исследуемых образцов гидрогелевых композиций и сырья при определении микробной обсемененности 84
2.3.3.2. Методика количественного определения бактерий и грибов 85
2.3.4. Микроскопические исследования 87
2.3.4.1. Методика приготовления препарата для микроскопирования 88
2.3.5. Методика проверки образцов по показателю «стерильность» 88
2.3.6. Методика сравнения антимикробной активности стабилизирующих добавок диско-диффузионным методом 89
2.4. Методика определения высыхаемости гидрогелевых композиций 90
2.5. Методика определения адгезивности гидрогелевых композиций 90
3. Экспериментальная часть 92
3.1. Влияние дозы и типа стерилизующей установки при радиационном облучении на реологические свойства гидрогелевой композиции 93
3.2. Разработка способов снижения общей микробной обсемененности гидрогелевой композиции на основе альгината натрия до стадии финишной стерилизаци 99
3.2.1. Оценка эффективности физических способов уменьшения общей микробной обсемененности гидрогелевой композиции до финишной стерилизации 99
3.2.2. Введение полимерных добавок в композицию на основе альгината натрия с целью снижения ее обсемененности 109
3.2.2. Оценка реологических характеристик композиций на основе различных полимеров 109
3.2.3. Изучение целесообразности введения поливинилового спирта в лечебную гидрогелевую композицию на основе альгината натрия 111
3.3. Изучение влияния лекарственного вещества на микробную обсемененность гидрогелевой композиции на основе альгината натрия 118
3.4. Изучение влияния введения стабилизирующих добавок в состав гидрогелевой композиции на основе альгината натрия на ее реологические и микробиологические параметры 121
3.4.1. Использование «зеленых» стабилизаторов для альгинатных гидрогелевых композиций 121
3.4.2. Изучение возможности стабилизации вязкости альгинатных гидрогелевых композиций после стерилизации с помощью ионной сшивки 127
3.5. Выбор стабилизирующих синтетических добавок и оценка их влияния на микробиологические характеристики гидрогелевой композиции на основе альгината натрия 131
3.6. Изучение влияния режима стерилизации на вязкостные характеристики гидрогелевой композиции на основе альгината натрия с синтетическими консервирующими добавками 134
3.6.1. Оценка динамической вязкости гидрогелевых композиций с синтетическими консервирующими добавками до финишной стерилизации 134
3.6.2. Оценка влияния различных стерилизующих доз на вязкость альгинатной гидрогелевой композиции со стабилизирующими добавками и без 136
3.7. Использование метода «ускоренного старения» при прогнозировании срока годности лечебной гидрогелевой композиции 141
3.7.1. Разработка методики «ускоренного старения» гидрогелевых композиций. Выбор анализируемых технологических параметров, критических при «старении» 141
3.7.2. Выбор математической модели для расчета срока годности гидрогелевых композиций 149
3.7.3. Описание роста микроорганизмов в гидрогелевой композиции с помощью модели Бараньи-Робертса 152
3.7.3.1. Создание скорректированной модели роста микроорганизмов, учитывающей истощение ресурсов для их развития 155
3.7.4. Математическое моделирование процесса изменения вязкости композиций в течение хранения после радиационной стерилизации.. 158
3.8. Сравнительный анализ влияния феноксиэтанола в различных концентрациях на изменение вязкости гидрогелевой композиции после радиационной стерилизации 164
3.9. Влияние различных спиртов на реологические свойства высоковязкой гидрогелевой композиции после радиационной стерилизации 166
3.10. Исследование вязкости композиций, используемых для урологического применения 173
Выводы 181
Список сокращений и условных обозначений 184
Список литературы 185
Приложения 198
Приложение А. Изложение вспомогательных методик проведения экспериментов 198
Приложение Б. Экспериментальные данные для расчета срока годности гидрогелевой композиции на основе альгината натрия 203
Приложение В. Токсикологические заключения (справочное) 209
Приложение Г. Изменения в технической документации 211
