Введение
Глава 1. Укладка белка: актуальные проблемы и анализ предшествующих исследований 7
1.1. Общие сведения 7
1.2. Современное состояние исследований 8
1.3. Парадокс Левинталя 8
1.4. Парадигма энергетического ландшафта 9
1.5. Поверхность свободной энергии и модель энергетической воронки 10
1.6. Термодинамика и кинетика укладки системы с двумя состояниями 12
1.7. Ансамбль переходных состояний 13
1.8. Сворачивание белков через образование промежуточных состояний 14
1.9. Переходное состояние и ядро укладки 15
1.10. Представление белка при разных уровнях детализации 15
1.11. Компьютерное моделирование укладки белка 16
1.11.1. Молекулярная динамика 18
1.11.2. Метод Монте-Карло 21
1.12. Белки с усложненным механизмом укладки 21
1.12.1. Полимеры, содержащие узлы 21
1.12.2. Альтернативные стабильные состояния, прионовые белки и ошибки укладки22
Глава 2. Методика исследований 25
2.1. Решеточное представление белка 25
2.2. Энергетическая модель 25
2.3. Кодирование структуры белка, инвариантное сдвигам, поворотам и отражениям . 26
2.4. Алгоритм Метрополиса 27
2.5. Дизайн белков 28
2.6. Построение поверхности свободной энергии (ПСЭ) 29
2.7. Построение поверхности вероятности укладки 30
2.8. Идентификация бассейнов и переходных состояний 30
Глава 3. Белок, содержащий узел в составе нативной структуры 32
3.1. Методика 32
3.2. Результаты 32
3.3. Поверхности свободной энергии 34
3.4. Выводы 34
Глава 4. Белок с латентным состоянием 36
4.1. Поверхность свободной энергии 38
4.2. Поверхность вероятности укладки 39
4.3. Мутационный анализ 39
4.4. Определение бассейнов 39
4.5. Матрица переходов между бассейнами 41
4.6. Кинетическая модель 43
4.7. Выводы 46
Глава 5. Прионоподобный белок 47
5.1. Дизайн белка 47
5.2. Взгляд на укладку с точки зрения равновесного моделирования 51
5.2.1. Поверхности свободной энергии 51
5.3. Карты контактов 54
5.4. Вероятности укладки в нативное и латентное состояния 57
5.5. Результаты равновесного моделирования 57
5.6. Кинетическая модель 58
5.7. Распределения времени укладки 62
5.8. Влияние мутаций на укладку 65
5.9. Выводы 65
Глава 6. Влияние латентного состояния на процесс укладки в нативное 67
6.1. Методика 67
6.2. Результаты 67
6.3. Оценка в рамках теории переходного состояния 71
6.4. Детализация роли латентных контактов 72
6.5. Выводы 73
Глава 7. Гидродинамическое описание укладки белка 76
7.1. Методика 76
7.2. Поверхность свободной энергии 76
7.3. Потоки изображающих точек системы и линии тока 77
7.4. Результаты 78
7.5. Выводы 83
Основные результаты работы: 84
Литература 87
