Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1 Роль альфа-синуклеина в патофизиологических механизмах болезни Паркинсона 14
1.1.1. Характеристика Болезни Паркинсона и других синуклеопатий 14
1.1.2. Болезнь Паркинсона и мутации в гене aльфа- синуклеина 15
1.1.3. Биохимическая структура альфа-синуклеина 17
1.1.4. Агрегация альфа-синуклеина и нейродегенерация 20
1.2 Клеточные механизмы нейровоспаления 24
1.2.1. Отличительные особенности нейровоспаления 24
1.2.2. Микроглия как ключевой участник нейровоспалительного процесса 26
1.2.3. Роль астроглии в нейровоспалении 29
1.2.4. Реакции клеточных элементов гематоэнцефалического барьера на 35 нейровоспаление
1.2.4.1.. Эндотелий 36
1.2.4.2. Перициты 37
1.2.5 Вовлеченность мигрирующих в нервную ткань лимфоцитов в 41
нейровоспалительные процессы
1.2.6. Концепция нейроваскулярной единицы 47
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 50
2.1. Организация исследования 50
2.2. Введение вирусного вектора, А-син и бактериального эндотоксина в 53 черную субстанцию мозга
2.3. Гистологический анализ 53
2.4. Электронномикроскопический анализ 54
2.5. Иммуногистохимический анализ 55
2.6. Подсчет клеток и плотности волокон 56
2.7. Измерение интенсивности флуоресцентного свечения 56
2.8. Биохимический анализ (Вестерн-блоттинг) 56
2.9. Статистический анализ 57
ГЛАВА 3. Результаты исследования и их обсуждение 58
3.1. Перенос рААВ в ДА-эргические нейроны черной субстанции мозга 58
3.2. Межвидовые различия способности гиперэкспрессированного в ДА-эргических нейронах А-син человека и крысы индуцировать нейродегенерацию
3.3. Гиперэкспрессия в ДА-эргических нейронах А-син человека и крысы вызывает образование в нейронах агрегатов А-син
3.4. Векторный перенос в ДА нейроны ЧС крыс гена А-син вызывает рост концентрации А-син и падение тирозингидроксилазы в стриатуме
3.5. Индукция повышенной экспрессии А-син в ДА нейронах ЧС вызывает провоспалительную активацию м икроглиоцитов
3.6. Изменение фенотипа активированных микроглиоцитов зависит от интенсивности нейродегенерации
3.7. Индукция повышенной экспрессии уровней А-син в 77
дофаминергических нейронах черной субстанции вызывает
гиперэкспрессию глиального кислого фибриллярного белка в астроцитах
3.8. Индукция повышенной экспрессии А-син в дофаминергических нейронах черной субстанции сопровождается сосудистой реакцией и инфильтрацией лимфоцитов в область введения вектора
3.9. Интраперитонеальное введение кортикостерона снижает интенсивность гибели дофаминергических нейронов, индуцированной введением в дофаминергические нейроны рекомбинантного гена А-син человека, нормализует уровень дофамина в стриатуме, но не влияет на экспрессию А-син А-син альфа-синуклеин
3.10. Унилатеральное введение ЛПС и А-син в ЧС индуцирует в области введения нейровоспаление (активацию микро- и астроглии, сосудистую реакцию и инфильтрацию лимфоцитов), но не вызывает выраженной нейродегенерации
3.11. Унилатеральное введение липополисахарида в ЧС вызывает дисфункцию А-син в ДА нейронах ЧС и дегенерацию синапсов в стриатуме
Заключение 104
Выводы 107
Список литературы
