Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1 Определение хронической боли 10
1.2 Моделирование хронических болевых синдромов в эксперименте 11
1.2.1. Хронические болевые синдромы травматической природы 13
1.2.1.1. Повреждение спинного мозга 14
1.2.1.2. Повреждениепериферических нервов 14
1.2.2 Хронические болевые синдромы воспалительной природы 16
1.2.2.1. Повреждение периферических нервов при воздействии физических факторов 16
1.2.2.2. Повреждение периферических нервов при различных заболеваниях 16
1.2.3. Хронические болевые синдромы онкологического генеза. 17
1.2.3.1. Модель нейротоксической нейропатической боли при действии химиопрепаратов 17
1.2.3.2. Повреждение периферических нервов при инвазии нервных структур опухолевыми клетками 17
1.2.3.3. Модель нейропатической боли при введении опухолевых клеток в костные структуры 18
1.3 Физиологические основы передачи и интеграции ноцицептивной информации 19
1.4 Развитие и поддержание хронических болевых процессов 26
1.4.1. Хроническая боль воспалительного генеза 26
1.4.2. Хроническая боль травматического генеза 31
1.4.3. Хроническая боль при онкологической патологии 35
1.4.4. Механизмы хронических болевых процессов 36
1.5 Роль глутаматергической системы в формировании и развитии хронических болевых синдромов 39
1.5.1. NMDA-рецепторный комплекс 40
1.5.2. NMDAepzii4ecKue механизмы хронических болевых синдромов 43
1.5.2.1. Спинальный уровень 43
1.5.2.2. Супраспинальный уровень 45
1.5.3. Терапевтический потенциал антагонистов NMDA-рецепторного комплекса46
1.5.4. Метаботропные рецепторы 52
1.5.5. Средства, влияющие на метаболизм глутамата 53
1.6 Толерантность к аналгетикам 54
ГЛАВА 2. Материалы и методы 57
2.1 Экспериментальные животные 57
2.2 Препараты 57
2.3 «Формалиновая» модель хронических болевых синдромов воспалительного происхождения 59
2.4 Хирургические манипуляции 61
2.4.1. Модель послеоперационной боли (метод Брэннана) 61
2.4.2. Модель нейропатической боли (метод Беннетта и Сие) 61
2.4.3. Модель онкологической боли (метод Медхёрста) 62
2.4.4. Операция вживления силиконового катетера в яремную вену крысы 62
2.4.5. Имплантация мини-насосов 63
2.5 Определение среднеэффективного порога тактильной реактивности 63
2.6 Модель послеоперационной боли (метод Брэннана) 64
2.7 Модель нейропатической боли (длительное механическое повреждение -метод Беннетта и Сие) 64
2.7.1. Опыты с однократным введением антагонистов NMDA-рецепторного комплекса 64
2.7.2. Опыты с субхроническим введением антагонистов NMDA-рецепторного комплекса (мемантин, нерамексан) 65
2.7.3. Опыты с острым однократным введением морфина и клофелина 66
2.7.4. Опыты с острым сочетанным введением антагонистов NMDA-рецепторов
с клофелином или морфином 67
2.7.5. Опыты с субхроническим сочетанным введением антагониста NMDA-рецепторов нерамексана и морфина 67
2.7.6. Опыты с ингибиторами фермента глутамил карбоксипептидазы (GPI
5693, GPI16072, РМРА) 68
2.7.7. Опыты с МТЕР и ЕМОМСМ 69
2.7.8. Опыты с габапентином 69
2.8. Модель онкологической боли (метод Медхёрста) 70
2.8.1. Оценка развития и проявления тактильной аллодинии 70
2.9. Тест «вращающийся стержень» 70
2.10 Тест «опрокидывающаяся плоскость» 73
2.11 Методы статистической обработки результатов 73
3. Результаты экспериментальных исследований 75
3.1 Болевой синдром воспалительного происхождения 75
3.1.1. Влияние антагонистов NMDA-рецепторного комплекса на I фазу болевого поведения, вызванного введением формалина 75
3.1.2 Влияние антагонистов NMDA-рецепторного комплекса на II фазу болевого поведения, вызванного введением формалина 76
3.1.3. Обсуждение результатов 87
3.2. Послеоперационный болевой синдром 92
3.2.1. Опыты с морфином и нерамексаном 92
3.2.2. Обсуждение результатов 95
3.3. Нейропатический болевой синдром (модель Беннетта и Сие) 97
3.3.1. Опыты с острым введением веществ 97
3.3.1.1. Опыты с антагонистами NMDA-рецепторного комплекса 97
3.3.1.1.1. Влияние на тактильную аллодинию 97
3.3.1.1.2. Влияние на моторную функцию 98
3.3.1.1.3. Обсуждение результатов 99
3.3.1.2. Опыты с антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов 104
3.3.1.2.1. Опыты с МТЕР и EMQMCM 104
3.3.1.2.2. Обсуждение результатов 104
3.3.1.3. Опыты с габапентином 107
3.3.1.3.1. Влияние габапентина на тактильную аллодинию 107
3.3.1.3.2. Влияние габапентина на моторную функцию 108
3.3.1.3.3. Обсуждение результатов 112
3.3.1.4. Опыты с ингибиторами фермента глутамил карбоксипептидазы 113
3.3.1.4.1. Влияние GPI 5693, GPI 16072 и РМРА на тактильную
аллодинию 113
3.3.1.4.2. Влияние ингибиторов карбоксипептидазы на моторную функцию120
3.3.1.4.3 Обсуждение результатов 120
3.3.2. Опыты с острым сочетанным введением веществ 122
3.3.2.1. Опыты с клофелином 122
3.3.2.2. Обсуждение результатов 122
3.3.2.3. Опыты с введением мемантина и нерамексана совместно с клофелином 127
3.3.2.4. Опыты с морфином 128
3.3.2.5. Обсуждение результатов 128
3.3.2.6. Опыты с введением мемантина и нерамексана совместно с морфином. 133
3.3.2.7. Обсуждение результатов 134
3.3.3. Опыты с субхроническим введением веществ 136
3.3.3.1. Развитие тактильной аллодинии. Опыты с мемантином и нерамексаномІЗб
3.3.3.2. Проявление тактильной аллодинии. Опыты с мемантином и нерамексаном 140
3.3.3.3. Обсуждение результатов 143
3.3.4. Опыты с субхроническим сочетанным введением веществ 145
3.3.4.1. Опыты с нерамексаном и морфином 145
3.3.4.2. Обсуждение результатов 149
3.4. Болевой синдром онкологической природы 154
3.4.1. Опыты с морфином и нерамексаном 154
3.4.2. Обсуждение результатов 156
Заключение 161
Выводы 167
Научно-практические рекомендации 168
Список литературы
