Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы пассивный транспорт растворимых макромолекулярных систем доставки лекарственных веществ в опухоль 8
Введение 8
1. Транспорт макромолекул через стенки сосудов 11
1.1. Транспорт макромолекул через стенки нормальных капилляров 12
1.2. Эндотелий центральной нервной системы 16
1.3. Проницаемость синусоидных капилляров 17
1.4. Фильтрация через эндотелий почечных клубочков 18
1.5. Экстравазация в зонах воспалительного процесса 19
1.6. Экстравазация в капиллярах, питающих опухоль 21
2. Физико-химические параметры макромолекул, влияющие на скорости экстравазации 25
3. Проникновение макромолекул в лимфатическую систему 28
4. Накопление макромолекул в опухолевой ткани 32
5. Физико-химические характеристики макромолекул, влияющие на их накопление в опухоли 33
6. Некоторые примеры осуществления пассивного транспорта лекарственных веществ в опухоль 35
6.1. Неокарциностатин 3 6
6.2 Митомицин С 38
6.3 Доксорубицин 39 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 42
ГЛАВА 2. Материалы и методы 44
2.1 Выделение и очистка АФП 45
2.2 Получение конъюгатов 46
2.2.1. Синтез конъюгата доксорубицина с АФП с использованием глутарового альдегида (ДОКС-Га-АФП) 46
2.2.2. Синтез конъюгата доксорубицина с АФП с использованием аконитового ангидрида (ДОКС-Ак-АФП) 47
2.2.3. Синтез конъюгата ДОКС-декстран-АФП 47
2.2.4. Синтез конъюгата терафтала с АФП 49
2.3. Получение коллоидных форм противоопухолевых
препаратов на основе наночастиц из
полибутилцианоакрилата 50
2.3.1. Получение коллоидных форм терафтала и доксорубицина на основе наночастиц из полибутилцианоакрилата 50
2.3.2. Получение наночастиц из полибутилцианоакрилата 51
2.4. Культивирование клеток 51
2.5. Определение цитотоксической активности препаратов in vitro
2.5.1. Определение цитотоксической активности транспортных форм доксорубицина
2.5.2. Определение цитотоксической активности транспортных форм терафтала
2.6. Исследование доставки транспортных форм доксорубицина в клетки мышиного лимфолейкоза Р 388 in vitro
2.7. Исследование противоопухолевой активности препаратов
2.8 Вычисление критериев противоопухолевой
активности 2.9. Изучение накопления терафтала в печени
и коже здоровых крыс 2.9.1. Электронная микроскопия
ГЛАВА 3. Результаты и обсуждение
3.1. Получение конъюгатов доксорубицина и тераф с АФП и БСА
3.2. Получение коллоидных форм терафтала и доксорубицина
3.3. Цитотоксическая активность конъюгатов доксорубицина с АФП и БСА
3.4. Цитотоксическая активность доксорубицина, ассоциированного с наночастицами из полибутилцианоакрилата
3.5. Исследование процесса интернализации клетками Р388 конъюгатов доксорубицина с АФП и доксорубицина, ассоциированного с наночастицами 72
3.6. Исследование противоопухолевой активности конъюгатов доксорубицина с АФП 75
3.7. Исследование противоопухолевой активности коллоидной формы доксорубицина 77
3.8. Изучение биологических свойств
транспортных форм терафтала 78
3.9. Исследование противоопухолевой активности конъюгата терафтала с АФП. 79
3.9.1 Изучение распределения коллоидной формы терафтала по органам 80
Заключение 86
Выводы 88
Список литературы
