ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................................... 4
ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ..................................................................... 10
Эпотилоны – природные соединения для разработки новых
противораковых препаратов .................................................................................... 10
1.1 Эпотилоны с известными данными клинических испытаний при лечении
раковых заболеваний .................................................................................................... 12
1.1.1 Эпотилон В ........................................................................................................... 12
1.1.2 Иксабепилон ......................................................................................................... 14
1.1.3 Утиделон ............................................................................................................... 16
1.2 Новые производные эпотилона с высокой цитотоксической активностью...... 17
1.2.1 12,13-Азиридинил эпотилоны............................................................................. 17
1.2.2 12,13-дифторциклопропановые и другие фторированные аналоги
эпотилонов ..................................................................................................................... 23
1.2.3 Циклопропильные и диеновые аналоги эпотилона .......................................... 27
1.3 Таргетная химия эпотилонов ................................................................................. 31
1.3.1 Конъюгаты высокотоксичных цитостатиков с антителами ............................ 32
1.3.2 Конъюгаты с фолиевой кислотой....................................................................... 35
1.3.4 Направленный ингибитор IDO для иммунотерапии рака................................ 40
1.3.5 Фолат-Тубулизин конъюгаты в антираковой терапии..................................... 41
1.3.6 Линкерная стратегия синтеза конъюгатов эпотилонов.................................... 43
1.4 Практический аспект. Асимметрический синтез сагапилона ............................ 45
1.4.1 Синтез блока А ..................................................................................................... 47
1.4.2 Синтез блока B ..................................................................................................... 49
1.4.3 Синтез блока С ..................................................................................................... 50
1.4.4 Синтез блока BC................................................................................................... 51
1.4.5 Синтез ABC........................................................................................................... 53
1.5 Заключение по литературному обзору.................................................................. 55
ГЛАВА 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.......................................................... 56
2.1 Синтез С1
-С
5 фрагмента аналога Еро D................................................................ 58
3
2.2 Синтез ациклических С1
-С
9 иС
1
-С
21 блоков аналога Еро D................................ 62
2.2.1 Реакции альдольной конденсации C
1
-C
5 блока с C
6
-C
21и C
6
-C
9
альдегидными составляющими ................................................................................... 63
2.2.2 Классический вариант макроциклизации по Ямагучи..................................... 66
2.3 Вариант макроциклизации по Джулиа-Кочински ............................................... 66
2.4 Метатезисное циклозамыкание с использованием катализатора Граббса 2
поколения и выход к циклическому продукту........................................................... 73
2.5 Исследование противораковой активности нового аналога EpoD .................... 77
2.6 Исследования в направлении к синтезу 12,13-азиридинил Еро В и
лактамам......................................................................................................................... 77
2.6.1 Синтез 2,3-азиридинилпроизводного D-карвона.............................................. 78
2.6.2 Подход к синтезу природного С11
-С
21 блока из R-(−)-карвона реакцией
Байера-Виллигера с надкислотами.............................................................................. 80
2.6.3 Синтез нового ключевого блока для иксабепилона из R-(−)-карвона............ 86
ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ...................................................... 89
3.1 Описание экспериментов к разделу 2.1 ................................................................ 89
3.2 Описание экспериментов к разделу 2.2 ................................................................ 93
3.3 Описание экспериментов к разделу 2.2.1 ............................................................. 95
3.3 Описание экспериментов к разделу 2.3 ................................................................ 97
3.5 Описание экспериментов к разделу 2.4 .............................................................. 108
3.6 Описание экспериментов к разделу 2.6.1 ........................................................... 116
3.7 Описание экспериментов к разделу 2.6.2 ........................................................... 117
3.8 Описание экспериментов к разделу 2.6.3 ........................................................... 121
ЗАКЛЮЧЕНИЕ......................................................................................................... 124
ВЫВОДЫ.................................................................................................................... 125
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ....................................................................................... 127
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ..................................................................................... 145
ПРИЛОЖЕНИЕ......................................................................................................... 147
