Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Липосомальные лекарственные формы 13
1.1.1. Липосомальные препараты в медицинской практике 13
1.1.2. Технология изготовления липосомальных лекарственных форм 21
1.1.2.1. Методы изготовления липосомальных дисперсий 21
1.1.2.2. Повышение эффективности включения лекарственных веществ в липосомы 28
1.1.2.3. Стабилизация липосомальных дисперсий 31
1.1.3. Фармацевтический анализ липосомальных лекарственных форм 35
1.2. Общая характеристика производных бис-(Р-хлорэтил)-амина 40
1.2.1. Представление о сарколизине 43
1.2.2. Представление о цифелине 45
Заключение 48
Экспериментальная часть
Глава 2. Материалы и методы исследований 49
2.1. Материалы 49
2.2. Оборудование 54
2.3. Методы исследований 55
2.3.1. Изготовление липосомальной дисперсии цифелина 55
2.3.2. Изготовление липосомальной дисперсии сарколизина 56
2.3.3. Стерилизация липосомальных дисперсий цифелина и сарколизина 58
2.3.4. Лиофилизация липосомальных дисперсий цифелина и сарколизина 58
2.3.5. Определение размера и формы липосом 59
2.3.6. Определение значения рН липосомальных дисперсий 60
2.3.7. Определение потери в массе при высушивании 60
2.3.8. Количественное определение содержания цифелина и сарколизина в липосомальных лекарственных формах 60
2.3.9. Определение эффективности включения лекарственных веществ в липосомы 61
2.3.9.1. Определение эффективности включения цифелина в липосомы 61
2.3.9.2. Определение эффективности включения сарколизина в липосомы 62
2.3.10. Определение перекисного окисления липидов в липосомальных формах цифелина и сарколизина 63
2.3.11. Качественный анализ липосомальных лекарственных форм методом тонкослойной хроматографии 64
2.3.12. Изучение противоопухолевой активности липосомальных лекарственных форм цифелина и сарколизина 66
2.3.12.1. Изучение цитотоксической активности липосомальных лекарственных форм цифелина и сарколизина в опытах in vitro 66
2.3.12.2. Изучение противоопухолевой активности липосомальной лекарственной формы цифелина в опытах in vivo 68
2.3.13. Статистический анализ полученных результатов 70
Заключение 70
Глава 3. Разработка состава и технологии изготовления липосомальных лекарственных форм цифелина и сарколизина 71
3.1. Оптимизация состава липосомальных дисперсий 71
3.1.1. Выбор состава липосомальной дисперсии цифелина 72
3.1.2. Выбор состава липосомальной дисперсии сарколизина 75
3.2. Сравнение методов изготовления липосомальных дисперсий 86
3.2.1. Сравнение методов изготовления липосомальной дисперсии цифелина 86
3.2.2. Сравнение методов изготовления липосомальной дисперсии сарколизина 89
3.3. Лиофилизация липосомальных дисперсий 90
3.3.1. Выбор условий лиофилизации липосомальной дисперсии цифелина 92
3.3.2. Выбор условий лиофилизации липосомальной дисперсии сарколизина 95
3.4. Влияние добавления антиоксиданта в состав липосомальной формы на перекисное окисление липидов 98
3.4.1. Влияние антиоксиданта на свойства липосомальной формы цифелина 98
3.4.2. Изучение перекисного окисления липосомальной формы сарколизина 100
3.5. Состав и технология изготовления лиофилизированных липосомальных форм цифелина и сарколизина 101
Заключение 103
Глава 4. Фармацевтический анализ липосомальных лекарственных форм цифелина и сарколизина 104
4.1. Количественное определение цифелина и сарколизина в лекарственных формах методом спектрофотометрии 104
4.1.1. Разработка и валидация методики количественного определения цифелина в липосомальной лекарственной форме методом спектрофотометрии 105
4.1.1.1. Разработка методики количественного определения цифелина в липосомальной лекарственной форме 105
4.1.1.2. Валидация методики количественного определения цифелина в липосомальной лекарственной форме 110
4.1.2. Разработка и валидация методики количественного определения сарколизина в липосомальной лекарственной форме методом спектрофотометрии 116
4.1.2.1. Разработка методики количественного определения сарколизина в липосомальной лекарственной форме 116
4.1.2.2. Валидация методики количественного определения сарколизина в липосомальной лекарственной форме 120
4.2. Определение эффективности включения сарколизина в липосомы 126
4.3. Тонкослойная хроматография липосомальных лекарственных форм 129
4.3.1. Тонкослойная хроматография липосомальной лекарственной формы цифелина 129
4.3.2. Тонкослойная хроматография липосомальной лекарственной формы сарколизина 133
4.4. Стабильность лиофилизированных липосомальных лекарственных форм 135
4.4.1. Изучение стабильности лиофилизированной липосомальной лекарственной формы цифелина при хранении 136
4.4.2. Изучение стабильности лиофилизированной липосомальной лекарственной формы сарколизина при хранении 136
Заключение 139
Глава 5. Изучение цнтотоксической активности и противоопухолевого действия липосомальных лекарственных форм цифелина и сарколизина 140
5.1. Изучение цнтотоксической активности липосомальных лекарственных форм сарколизина и цифелина в опытах in vitro 140
5.2. Изучение противоопухолевого действия липосомальной лекарственной формы цифелина в опытах in vivo 146
Заключение 150
Обсуждение результатов 151
Общие выводы 155
Список литературы 156
Приложения 174
