Введение
Глава I. Обзор литературы 15
1.1.Липосомы как системы доставки противоопухолевых препара тов 15
1.1.1.Состав липосомальных везикул 18
1.1.2.Технологические приемы получения липосом 20
1.1.3 Основные характеристики липосомальных препаратов 24
1.1.4. Распределение липосомальных препаратов в организме 26
1.2. Препараты из класса 1Ч-алкил-]Ч-нитрозомочевин 31
1.2.1.Противоопухолевые препараты созданные на основе нитрозоалкимоче вины (зарубежные) 32
1.2.2. Отечественные представители из класса АНМ 35
1.2.2.1. Метилнитрозомочевина 35
1.2.2.2. 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина 36
1.2.2.3. Араноза 38
1.2.2.4.Лизомустин 42
Заключение 55
Экспериментальная часть
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования
2.1.Технологические методы, используемые при разработке липосомальных лекарственных форм лизомустина и БХНМ 59
2.1.1. Методика получения многослойных стерически стабилизированных липосом БХНМ 62
2.1.2 Методика получения многослойных стерически стабилизированных ли посом лизомустина з
2.1.3. Методика получения многослойных стерически стабилизированных липосом лизомустина для лиофилизации 64
2.1.4. Методика получения малых однослойных липосом БХНМ и лизомустина 65
2.1.5. Методика сублимационной сушки липосомальной дисперсии лизомустина 65
2.2.2. Химико-фармацевтические методы, используемые при разработке ли посомальных лекарственных форм БХНМ и лизомустина 66
2.2.2.1. Метод лазерной спектроскопии рассеивания для определения размера липосомальных дисперсий лизомустина и БХНМ 66
2.2.2.2. Разработка методики количественного определения БХНМ в липосомальных лекарственных формах 67
2.2.2.3. Применение метода тонкослойной хроматографии для анализа БХНМ в липосомах 73
2.2.2.4. Разработка методики количественного определения лизомустина в липосомальных лекарственных формах 77
2.2.2.5.Определение эффективности включения лизомустина в свежеприго товленные липосомы 81
2.2.2.6.Определение количества свободного не включенного лизомустина в липосомы 82
2.2.2.7.Разработка методики количественного определения лизомустина в липосомах после лиофилизации 84
2.2.2.8.Определение эффективности включения лизомустина в липосомы по сле лиофилизации 85
2.2.2.9. Применение метода тонкослойной хроматографии для анализа лизо мустина в липосомах 86
2.2.2.10. Определение степени окисления липидов липосом БХНМ и лизо мустина 91
2.2.3. Биологические методы изучения противоопухолевой активности, ис пользуемые при разработке липосомальных лекарственных форм БХНМ и лизомустина 92
2.2.3.1. Характеристика лейкоза L-1210 92
2.2.3.2. Характеристика карциномы легкого Льюис 93
Заключение 94
ГЛАВА 3 Обоснование и разработка липосомальной формы БХНМ и изучение ее биофармацевтических характеристик
3.1. Разработка состава и технологии получения многослойных и малых однослойных стерически стабилизированных липосом БХНМ 96
3.2. Химико-фармацевтический анализ липосом БХНМ 97
3.2.1.Определение размера липосом БХНМ 97
3.2.2.Количественное определение БХНМ в липосомах спектрофотометриче ским методом 98
3.2.3. Тонкослойная хромотография БХНМ в липосомах 99
3.2.4.0пределение степени окисления липидов липосом с БХНМ 103
3.3. Биологические исследования противоопухолевой активности липосо мальных форм БХНМ 105
3.3.1.Противоопухолевая активность липосомальных форм БХНМ на лейкозе L-1210 105
Заключение 109
ГЛАВА 4 Обоснование и разработка липосомальной формы лизомустина и изучение ее биофармацевтических характеристик
4.1. Разработка состава и технологии получения многослойных стерически стабилизированных липосом лизомустина 111
4.1.1. Получение малых однослойных липосом лизомустина 111
4.2. Химико-фармацевтический анализ липосом лизомустина 112
4.2.1. Определение размера липосом лизомустина 112
4.2.2.Определение количественного содержания лизомустина в липосомаль
ных формах 113
4.2.3. Определение эффективности включения лизомустина в липосомы...114
4.2.4. Определение количества не включенного в липосомы лизомустина..115
4.2.5. Тонкослойная хромотография липосомального лизомустина 118
4.2.6. Определение степени окисления липидов липосом с лизомустином..124
4.3. Биологические исследования противоопухолевой активности липосомальных форм лизомустина
4.3.1. Противоопухолевая активность липосомальных лекарственных форм лизомустина на лейкозе L-1210 130
4.3.2. Противоопухолевая активность липосом лизомустина на карциноме легкого Льюис 130
Заключение 132
ГЛАВА 5. Разработка технологии лиофилизации липосомальной дисперсии лизомустина 134
5.1. Выбор состава подлежащего высушиванию 135
5.2. Выбор режима замораживания и процесса сушки 136
5.3. Стандартизация липосом лизомустина после лиофилизации 138
5.4. Определение количественного содержания лизомустина в липосомах после лиофилизации 140
5.5.Определение эффективности включения лизомустина в липосомы после лиофилизации 141
5.6.Тонкослойная хроматография лиофильно-высушенных липосом лизомустина 142
5.7.Определение степени окисления липидов лиофильно-высушенных липосом с лизомустином 145
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 147
Общие выводы 149
L Список литературы
