Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 Структура и функции гена BCR-ABL, метаболические пути, участвующие в патогенезе ХМЛ. Взаимосвязь структуры химерного онкогена BCR-ABL с фенотипом заболевания 11
1.2 Молекулярно-генетическпе основы терапии ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ 18
1.3 Факторы прогрессии заболевания 21
1.4 Молекулярный мониторинг экспрессии BCR-ABL у больных ХМЛ: характеристика метода, его оптимизация и стандартизация 24
1.5 Роль молекулярного мониторинга при терапии ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ 37
1.6 Онкомаркер PRAME - экспрессия при гемобластозах,
иммунологическая роль, исследование функций белка в
клетке 45
1.7 Ген WT1 - строение, функции белка, экспрессия при гемобластозах..51
Глава 2. Материалы и методы исследования 57
Глава 3. Результаты собственных исследований и обсуждение 68
3.1. Разработка тест-систем, определение характеристик метода ПЦР в реальном времени, стандартизация метода молекулярного мониторинга BCR-ABL 68
3.2 Сопоставление данных молекулярного и цитогенетического анализа .77
3.2.1 Валидация метода молекулярной диагностики 77
3.2.2 Корреляция у больных с ПЦО уровня экспрессии BCR-ABL и стабильности цитогенетического ответа 81
3.2.3 Динамика молекулярного и цитогенетического ответов у больных с разным ответом на терапию 85
3.3 Достижение молекулярного ответа у больных ХМЛ, начавших терапию иматинибом в ранней хронической фазе (РХФ) и в поздней хронической фазе (ПХФ) 88
3.3.1. Общее достижение БМО и ПМО в двух группах за весь период наблюдения 89
3.3.2. Динамика достижения молекулярного ответа в сроки 6-60 месяцев терапии иматинибом 93
3.3.3. Динамика первичного достижения молекулярного ответа за 1-5 годы терапии иматинибом 98
3.4. Взаимосвязь уровня экспрессии BCR-ABL у больных ХФ ХМЛ на ранних сроках терапии и достижения молекулярного и цитогенетпческого ответа на терапии иматинибом 103
3.5 Экспрессия генов PRAME и WT1 у больных ХМЛ 106
3.5.1 Частота встречаемости и уровень экспрессии генов PRAME и WT1 у больных ХФ ХМЛ на разных сроках терапии иматинибом и у больных во 2-й ХФ 106
3.5.2. Соотношение уровнейэкспрессии генов BCR-ABL, PRAME и WT1 у больных ХФ ХМЛ на терапии иматинибом 110
3.5.3. Зависимость последующего ответа на терапию иматинибом от уровня экспрессии генов PRAME и WT1 у больных ХФ ХМЛ 111
3.5.4. Экспрессия генов PRAME и WT1 у больных ХФ ХМ, резистентных к терапии иматинибом и больных с оптимальным ответом на терапию. Корреляция с мутационным статусом гена BCR-ABL 113
Заключение 117
Выводы 120
Список использованной литературы 122
