Введение
I Литературный обзор 10
1.1 Особенности механизма проявления ноотропной биологической активности 10
1.1.1 Действие ноотропов 10
1.1.2 Классификация ноотропов 13
1.1.3 Перспективы поиска селективных ингибиторов ацетилхолинэстеразы 15
1.1.4 Строение и функции никотиновых ацетилхолиновых рецепторов 20
1.1.5 Циклооксигеназа- 1,2 24
1.1.6 Роль ЦОГ в нейродегенеративных заболеваниях 27
1.1.7 Клинические испытания ингибиторов ЦОГ при болезни
1.2 Системы и методы анализа связи «структура - активность» 33
1.2.1 Классификация дескрипторов в современной хемоинформатике 33
1.2.2 Типы классификации QSAR-методов 36
1.2.3 Программа GUSAR 2013 (General Unrestricted Structure Activity Relationships) 40
1.2.4 Докинг - подходы к созданию новых лекарств 43
II Методика эксперимента 50
2.1 QSAR- моделирование с использованием программы GUSAR 2013 50
2.1.1 Создание консенсус - моделей QSAR прогнозирования параметров Ki; 1С5о, ЕС5о, для агонистов и частичных антоагонистов никотинового ацетилхолинового рецептора (а4р2) 50
2.1.2 Формирование и построение обучающих и тестовых выборок 52
2.1.3 Характеристика обучающих и тестовых выборок, предназначенных для построения моделей количественного прогноза активности агонистов
2.1.4 Характеристика обучающих и тестовых выборок для построения QSAR-моделей прогноза параметра 1С50 и ЕС50 для ингибиторов ацетилхолинэстеразы 55
2.1.5 Оценка прогностической способности QSAR-моделей з
2.1.6 Оценка вклада атомов в целевую активность 58
2.2 Моделирование процессов комплексообразования низкомолекулярных лигандов с активными центрами изоформ ЦОГ и никотинового ацетилхолинового рецептора 59
III Результаты и обсуждения 61
3.1 Разработка комплексного подхода к прогнозу биологической
активности 61
3.1.1 Прогноз ноотропной активности для производных метанпиридо[1,2 А][1,5] диазоцина [(-)-цитизина] 70
3.2 Оценка стерической комплементарности некоторых производных 3,8-диазобициклооктана в активном центре никотинового ацетилхолинового рецептора человека 74
3.3 Стерическая комплементарность производных N-арилалкилцитизина с активным центром никотинового ацетилхолинового рецептора человека
3.4 Стерическая комплементарность некоторых производных пиридина, пиримидина, пирролидина с активным центром никотинового ацетилхолинового рецептора человека 88
3.5 Стерическая комплементарность некоторых производных метанпиридо[1,2-А][1,5] диазоцина [(-)-цитизина] с активным центром никотинового ацетилхолинового рецептора 92
3.6 Стерическая комплементарность некоторых производных 3,8-диазобициклооктана с активными центрами изоформ циклооксигеназ 98
3.7 Стерическая комплементарность некоторых производных метанпиридо[1,2-А][1,5] диазоцина [(-)-цитизина] с активными центрами изоформ циклооксигеназ 101
3.8 Изучение ноотропной активности производных (-)-цитизина I 105
Заключение ПО
Выводы: 113
Приложение 129
Список сокращений и обозначений 136
