Введение
1 Литературный обзор 13
1.1 Технологии сушки: современное состояние и перспективы развития 13
1.2 Технологии, направленные на повышение растворимости, скорости растворения и биодоступности активных фармацевтических ингредиентов 16
1.3 Системы доставки лекарств, основанные на использовании липофильных вспомогательных веществ
1.3.1 Липофильные системы доставки активных фармацевтических ингредиентов, способствующие повышению их растворимости и биодоступности 25
1.3.2 Липофильные системы доставки, обеспечивающие замедленное высвобождение активного фармацевтического ингредиента 1.4 Математические модели для прогнозирования кинетики растворения активных фармацевтических ингредиентов 37
1.5 Постановка задачи исследования 54
2 Грануляция расплавом в псевдожижженном слое как ресурсо- и энергосберегающий процесс 57
2.1 Технология грануляции расплавом для получения пролонгированной твердой лекарственной формы (на примере верапамила гидрохлорида) 57
2.1.1 Материалы и методы 57
2.1.2 Разработка стадии подготовки сырья: исследование процесса смешения веществ (расплава и воды) с целью определения приемлемых соотношений компонентов расплава 60
2.1.3 Грануляция расплавом и нанесение покрытия в аппарате псевдоожиженного слоя 65
2.1.4 Исследование кинетики высвобождения верапамила гидрохлорида 71
2.1.5 Сравнение процессов грануляции расплавом и нанесения покрытия в псевдоожиженном слое с точки зрения их соответствия принципам «зеленой химии» 73
2.2 Технология грануляции расплавом для производства твердой
лекарственной формы с улучшенной растворимостью активного фармацевтического ингредиента на примере ибупрофена 77
2.2.1 Определение растворимости ибупрофена в липофильных вспомогательных веществах 78
2.2.2 Разработка стадии подготовки сырья: исследование процесса смешения трехкомпонентных систем с водой 81
2.2.3 Грануляция расплавом и исследование кинетики высвобождения ибупрофена из таблетированной формы 86
2.2.4 Сравнение процессов грануляции расплавом и влажной грануляции в псевдоожиженном слое с точки зрения их соответствия принципам «зеленой химии» 88
3 Применение технологий распылительной сушки при производстве твердых лекарственных форм с модифицированной кинетикой высвобождения 92
3.1 Технология распылительной сушки эмульсий типа «масло-в-воде» для производства твердой лекарственной формы с улучшенным растворением активного фармацевтического ингредиента и сравнение с образцами, полученными сорбцией (на примере ибупрофена) 92
3.1.1 Распылительная сушка эмульсии как технологический прием для инкапсуляции системы «labrasol – ибупрофен» 93
3.1.2 Процесс сорбции как технологический прием для инкапсуляции системы «labrasol – ибупрофен» 99
3.2 Технология распылительной сушки суспензий (микронизации на инертном носителе) для производства твердой лекарственной формы с улучшенным растворением ативного фармацевтического ингредиента (на примере глибенкламида) 101
4 Моделирование процесса растворения полученных композиций и алгоритм подбора компонентов для них 109
4.1 Клеточно-автоматная модель процесса растворения полученных многокомпонентных композиций 109
4.2 Результаты расчета процесса растворения микрочастиц 114
4.3 Алгоритм определения исходных составов на основании экспериментальных и расчетных данных для создания новых твердых лекарственных форм 120
4.4 База данных вспомогательных веществ 122
5 Разработка лабораторных регламентов в соответствии с требованиями ОСТ 64-02-003-2002 129
5.1 Разработка отдельных разделов лабораторного регламента на производство микрочастиц с пролонгированным высвобождением верапамила гидрохлорида грануляцией расплавом 130
5.2 Разработка отдельных разделов лабораторного регламента на производство микрочастиц с улучшенным высвобождением ибупрофена распылительной сушкой эмульсии 140
5.3 Разработка отдельных разделов лабораторного регламента на производство микрочастиц с улучшенным высвобождением глибенкламида распылительной сушкой суспензии 155
Выводы 174
Сокращения 176
Список литературы 177
