Введение
Глава 1. Обзор литературы. 11
1.1 Структурно-функциональная организация геномов эукариот
1.1.1 Структура ДНК, общие сведения. 11
1.1.2 Особенности организации геномов эукариот 12
1.2 Модульная структура регуляторных районов генов эукариот транскрибируемых РНК полимеразой II. 15
1.2.1 Одиночные сайты связывания транскрипционных факторов 15
1.2.2 Композиционные элементы 16
1.2.3 Промоторы и энхансеры 18
1.2.4 Полифункциональность ДНК регуляторных областей генов эукариот. 20
1.3 Ядро молекулярно-генетической системы управления клеточным циклом эукариот 21
1.3.1 Клеточный цикл. Основные регуляторы клеточного цикла высших эукариот. 21 Семейство факторов E2F 22
Факторы pRb, р 107, р130 и р53 25
Циклины СусА, CycD, СусЕ и их партнеры Cdk2,4>6. 26
Факторы группы АР-1 26
Механизмы взаимодействий E2F, pRb и циклинов 27
1.3.2 Молекулярно-генетические системы управления (МГСУ) 30
Понятие МГСУ, первая работа по моделированию морфогенеза фага лямбда 30
Некоторые свойства МГСУ, положительные и отрицательные обратные связи. 31
Модели клеточного цикла и его фаз 33
1.4 Методы распознавания регуляторных геномных последовательностей 37
1.4.1 Методы распознавания одиночных регуляторных элементов 37
Методы поиска сайтов связывания 37
Метод консенсусов
Метод реализаций
Метод весовых матриц
Динуклеотидные весовые матрицы
Эксперементально полученные весовые матрицы
Характеристики, используемые для оценки качества методов распознавания
Методы поиска мотивов 43
Статистические методы
Поиск мотивов алгоритмами выравнивания.
1.4.2 Методы распознавания блочных (композиционных) регуляторных элементов. 44
1.4.3 Методы распознавания кластеров/групп регуляторных элементов 45
Методы, основанные на эмпирических оценках
Аналитические подходы в оценке статистической значимости кластеров сайтов
1.5 Математические модели для описания динамики регуляторных систем 48
Качественные/булевы модели
Стохастические модели
Модели основанные на дифференциальных уравнениях
Модели с запаздывающим аргументом
Пороговые и комбинированные модели.
Современные программные средства для построения и анализа регуляторных систем.
Заключение по обзору литературы и постановка задач
исследования 54
Глава 2. Поиск и анализ регуляторных районов 59
2.1 Распознавание композиционных элементов. 59
Комбинаторная модель композиционного элемента 59
Обучение комбинаторной модели КЭ 61
Оценка ошибок недо- и перепредсказания 64
Определение параметров расслабления для модели КЭ Spl/E2F-1 68
Анализ промоторов генов клеточного цикла и генов АР-1 факторов 71
Изучение промоторных районов генов c-fos 78
2.2 Распознавание кластеров сайтов связывания транскрипционных факторов. 82
Метод поиска кластеров сайтов связывания 82
Оценка параметров «независимого» распределения 85
Поиск кластеров сайтов связывания факторов группы E2F в промоторах генов, кодирующих факторы группы АР-1. 90
Глава 3. Построение и моделирование динамики молекулярно-генетической системы управления Gl-фазой и Gl/S-переходом клеточного цикла эу кар йот 100
Построение модели клеточного цикла 100
Вывод формулы для уровня экспрессии при наличии активатора и репрессора 102
Анализ динамики модели 106
Дополнение построенной молекулярно-генетической системы предсказанной регуляторной связью 110
Дополнение модели циклином CycD, промежуточной стадией фосфорилирования pRB и реальными параметрами скоростей деградации белков. 113
Заключение 120
Выводы 126
Список литературы 128
