Введение
Глава 1. Обзор литературы 18
1.1. Введение 18
1.2. Синдром отмены алкоголя 19
1.3. Бензодиазепиновые транквилизаторы при лечении СОА 26
1.4. Проблема безопасности бензодиазепиновых транквилизаторов 36
1.5. Фармакогенетика бензодиазепиновых транквилизаторов - современное состояние проблемы 43
1.6. Направления дальнейших исследований проблемы безопасности бензодиазепиновых транквилизаторов 51
Глава 2. Материалы и методы 53
2.1. Общая схема исследования 53
2.2. Дизайн фармакоэпидемиологического исследования применения бензодиазепиновых транквилизаторов у пациентов с СОА, методология проведения оценки рациональности терапии и частоты развития неблагоприятных побочных реакций 54
2.3. Методология проведения компьютерного моделирования биотрансформации ксенобиотиков и доклинического изучения препарата на клеточных моделях 55
2.4. Дизайн клинического исследования ассоциации генетических полиморфизмов и активности изоферментов CYP3A с параметрами безопасности применения бензодиазепиновых транквилизаторов у пациентов с СОА 57
2.5. Статистическая обработка результатов 63
Глава 3. Результаты собственного исследования и обсуждение 64
3.1. Результаты фармакоэпидемиологического исследования 64
3.2. Результаты проведения компьютерного моделирования биотрансформации ксенобиотико и доклинического изучения препарата на клеточных моделях 71
3.3. Проспективное клиническое исследование активности CYP3A4 и ассоциации полиморфизмов генов с параметрами безопасности бромдигидрохлорфенилбензодиазепина при терапии СОА 74
3.3.1. Общая характеристика выборки 74
3.3.2. Оценка активности изофермента CYP3A4 под влиянием фармакотерапии с включением бромдигирдрохлорфенилбензодиазепина 73
3.3.3. Результаты фармакогенетического исследования безопасности фармакотерапии у пациентов с СОА 79
3.3.3.1. Ассоциации CYP3A5*3 с безопасностью фармакотерапии 79
3.3.3.2. Ассоциации CYP2C9*2 и *3 с безопасностью фармакотерапии 90
3.3.3.3. Ассоциации CYP2C19*2, *3 и *17 с безопасностью фармакотерапии 103
3.3.3.4. Ассоциации CYP2D6*4 с безопасностью фармакотерапии 109
3.3.3.5. Ассоциации ABCB1 3435C>T с безопасностью фармакотерапии 118
3.3.4.Анализ влияния активности изофермента CYP3A4 на параметры безопасности фармакотерапии 131
3.3.5. Чувствительность и специфичность изученных фармакогенетических биомаркеров для прогнозирования НПР
при приеме бромдигидрохлорфенилбензодиазепина 131
Заключение 132
Выводы 138
Практические рекомендации 140
Список литературы 141
