Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор. Характеристика аминогликозидов и методы их синтеза 14
1.1. Механизм действия аминогликозидов и бактериальная устойчивость 16
1.2. Синтез миметиков аминогликозидов 18
1.2.1. Аналоги неамина 18
1.2.2. Синтез бифункциональных производных аминогликозидов 22
1.2.3. Аналоги паромомицина 24
1.2.4. Синтез аминогликозидных конъюгатов 26
1.2.5. Использование аминокислот в синтезе аналогов аминогликозидов 27
1.2.6. Конформационно затрудненные миметики 28
1.2.7. Принцип саморегенерируемости при модификации аминогликозидов.30
1.2.8. Синтез аминогликозидов нового поколения на основе сизомицина 31
1.3. Миметики 2-деоксистрептамина 31
1.3.1. Роль 2-деоксистрептамина в структуре аминогликозидов 31
1.3.2. Синтез изомерных деоксистрептаминов 33
1.3.3. Миметики 2-деоксистрептамина, содержащие карбоксильные и амидные группы 35
1.3.4. Использование спиросоединений в качестве аналогов 2-деоксистрептамина 36
1.3.5. Ациклические миметики 2-деоксистрептамина 37
1.3.6. 3,5-диаминопиперидинилтриазины 38
1.3.7. Аналоги 2-DOS на основе насыщенных гетероциклов 38
1.3.7.1. Производные пиперидина 38
1.3.7.2. Производные азепана 40
1.3.8. Аминоциклитолы 41
1.4. Карбоциклические нуклеозиды 45
1.4.1. Природные карбонуклеозиды 45
1.4.2. Синтетические карбонуклеозиды 46
1.4.3. Методы синтеза карбонуклеозидов 47
1.4.3.1. Методы, основанные на реакциях нуклеофильного замещения и присоединения 47
1.4.3.2. Синтезы гетероциклических оснований из аминоциклоалканов 49
1.4.3.3. Методы синтеза пятичленных карбоциклов 50
1.5. Эпоксидирование аллильных и гомоаллильных производных 51
1.5.1. Стереоспецифичность реакций эпоксидирования 51
1.5.2. Окисление циклических аллиловых спиртов и эфиров 52
1.5.3. Окисление циклических алкенов, содержащих амидные, уретановые и N-оксидные фрагменты 55
1.5.4. Каталитическое эпоксидирование аллиловых спиртов 56
1.5.5. Эпоксидирование циклических гомоаллиловых производных 58
1.5.6. Эпоксидирование циклических аллиламинов 60
1.6. Реакции раскрытия эпоксидов 63
1.6.1. Получение вицинальных аминоспиртов 63
1.6.2. Раскрытие эпоксидов спиртами 68
1.6.3. Взаимодействие эпоксидов с уксусным ангидридом, фенолами и пиразолами 69
ГЛАВА 2. Получение исходных 3-замещенных циклических алкенов 72
2.1. Синтез пяти-, шести- и семичленных карбоциклических аллиламинов 72
2.2. Синтез циклоалкенов, содержащих амидную группу 75
2.3. Синтез аллиламинов на основе 2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепина 76
2.4. Использование хиральных природных соединений в синтезе циклических аллиловых спиртов 79
ГЛАВА 3. Реакции эпоксидирования 3-замещенных циклических алкенов 80 CLASS
3.1. Получение эпоксидов из N-замещенных карбоциклических аллиламинов.80
3.2. Получение диастереомерных эпоксидов методом инверсии 86
3.3. Синтез эпоксидов, содержащих амидные группы 88
3.4. Синтез (3RS,4SR,5RS)-4,5-окси-3-(N-бензил-N-метиламино)-азепана 89
3.5. Синтез энантиомерных эпоксидов на основе
(3S)-3,6-дигидро-2Н-пиран-3-ола 94
ГЛАВА 4. Реакции раскрытия карбоциклических эпоксидов 96
4.1. Синтез аминоциклопентанолов на основе N-замещенных (1RS,2SR,3SR)-1,2-эпокси-3-аминоциклопентанов 96
4.2. Синтез тризамещенных циклопентанов, содержащих карбоксильную и амидную группы 112
4.3. Раскрытие N,N-дизамещенных (1RS,2SR,3RS)-1,2-эпокси-3-амино-циклопентанов 116
4.4. Синтез аминоциклогексанолов на основе N-замещенных 1,2-эпокси-3-аминоциклогексанов 123
4.5. Реакции раскрытия N-замещенных 1,2-эпокси-3-аминоциклогептанов 129
4.6. Синтез аминоспиртов на основе азепана 145
ГЛАВА 5. Синтез хиральных аминоспиртов 148
5.1. Кинетическое расщепление энантиомеров (1RS,2RS,3RS)-3-(бензиламино)-циклопентан-1,2-диола 148
5.2. Синтез хиральных 3,4,5-тризамещенных тетрагидро-2Н-пиранов 153
ГЛАВА 6. Оценка биологической активности соединений, полученных на основе синтезированных аминоспиртов 158
6.1. Изучение антибактериальной активности замещенных аминоспиртов 158
6.2. Исследование ингибирования активации STAT3 HepG2 159
6.3. Исследование ингибирования киназ FLT3, KIT и PDGFR 159
6.4. Исследование ингибирования сигнального пути Wnt 160
ГЛАВА 7. Экспериментальная часть 161
7.1. Реагенты и оборудование 161
7.2. Синтез исходных алкенов 162
7.3. Реакции эпоксидирования 173
7.3.1. Синтез 3-замещенных 1,2-эпоксициклоалканов 173
7.3.2. Инверсия эпоксидов 180
7.3.3. Синтез эпоксидов, содержащих амидную группу 182
7.3.4. Эпоксидирование 4-замещенных 2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепинов...184
7.3.5. Эпоксидирование 3-замещенных 3,6-дигидро-2Н-пиранов 185
7.4. Реакции раскрытия эпоксидов в условиях кислотного катализа 186
7.5. Реакции раскрытия эпоксидов N-нуклеофилами в присутствии Zn(ClO4)26H2O 191
7.6. Реакции раскрытия эпоксидов N- и О-нуклеофилами в присутствии Cs2CO3 203
7.7. Синтез карбонитрилов и их дальнейшая модификация 219
7.8. Разделение энантиомеров (1RS,2RS,3RS)-3-(бензиламино)циклопентан-1,2-диола 228
7.9. Получение аминоспиртов для параллельного синтеза 230
7.10. Общие методики синтеза комбинаторных библиотек соединений 244
Заключение 247
Список литературы
