Введение
1 Введение 7
1.1 Актуальность проблемы 7
1.2 Цель и задачи исследования 10
1.3 Научная новизна исследования 11
1.4 Научно-практическая ценность 12
1.5 Положения, выносимые на защиту 12
1.6 Объем и структура диссертации 12
2 Обзор литературы 13
2.1 Введение 13
2.2 Развитие терапии хронического лимфолейкоза 15
2.2.1 Монотерапия 15
2.2.2 Комбинированная терапия 17
2.2.3 Иммунохимиотерапия 17
2.2.4 Заключение 19
2.3 Определение минимальной остаточной болезни при хроническом лимфолейкозе: методы, принципы и значение 20
2.3.1 Методы определения минимальной остаточной болезни– молекулярная оценка МОБ– аллель-специфичная ПЦР– проточная цитофлуориметрия 20
2.3.2 Роль эрадикации минимальной остаточной болезни при ХЛЛ: результаты клинических исследований 25
2.3.3 Заключение 27
2.4 Анализ свободных легких цепей: характеристика методики и значение. 28
2.5 Лечение пожилых пациентов с ХЛЛ 31
2.5.1 Введение 31
2.5.2 Терапия первой линии у пожилых пациентов 34
2.5.3 Терапия рецидивов ХЛЛ у пожилых пациентов 38
2.5.4 Заключение 40
2.6 Анализ сопутствующих заболеваний 41
2.6.1 Введение 41
2.6.2 Изменения фармакокинетики и фармакодинамики 43
2.6.3 Переносимость химиотерапии пожилыми пациентами 45
2.6.4 Значение индексов коморбидности в онкологии 49
2.6.4.1 Индекс коморбидности M. Charlson 50
2.6.4.2 Кумулятивный индекс коморбидности 51
2.6.4.3 Индекс сопутствующих болезней 52
2.6.4.4 Индекс Kaplan–Feinstein 53
2.6.5 Комплексная гериатрическая оценка 54
2.6.6 Заключение 54
3 Пациенты и методы исследования 55
3.1 Характеристика больных 55
3.2 Показания к началу терапии, определение форм и стадий, критерии эффективности и токсичности 55
3.2.1 Полная ремиссия 58
3.2.2 Полная ремиссия с неполным восстановлением костного мозга/полная цитопеническая ремиссия 59
3.2.3 Нодулярная частичная ремиссия 59
3.2.4 Частичная ремиссия 59
3.2.5 Прогрессия 60
3.2.6 Стабилизация опухоли 61
3.2.7 Фаза наблюдения и временные показатели эффективности 62
3.2.8 Оценка токсичности 63
3.3 Сопроводительная терапия и модификация доз 64
3.3.1 Сопроводительная терапия 65
3.3.2 Модификация доз 66
3.4 Исследования, проводившиеся в рамках протоколов 67
3.4.1 Иммунофенотипирование для первичной диагностики 67
3.4.2 Определение минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии 68
3.4.3 Определение мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов 70
3.4.4 Определение минимальной остаточной болезни с помощью аллель-специфичной ПЦР 70
3.4.5 Определение свободных легких цепей 72
3.5 Статистический анализ 72
3.6 Этический комитет 73
4 Результаты 74
4.1. Введение. Распределение пациентов на терапевтические группы 74
4.2. Оценка минимальной остаточной болезни 76
4.2.1 Сравнение двух методов – аллель-специфичной ПЦР и 4-цветной проточной цитофлуориметрии 77
4.2.2 Оценка результатов ПЦР-РВ 80
4.2.3 Определение специфичности и чувствительности оценки минимальной остаточной болезни методом ПЦР-РВ при помощи ASO-праймеров к генам IgH 80
4.2.4 Сравнение результатов проточной цитофлуориметрии 82 и ПЦР-РВ
4.2.5 Оценка минимальной остаточной болезни методом 4-цветной проточной цитофлуориметрии 84
4.2.6 Обсуждение полученных результатов 86
4.2.7 Выводы 89
4.3 Режим FCR у пациентов моложе 69 лет с хорошим соматическим статусом: эффективность, токсичность, прогностические маркеры и возможность сокращения числа циклов у больных с полным ранним ответом 90
4.3.1 Скрининг и порядок обследования больных 92
4.3.2 Критерии включения и исключения 95
4.3.3 Перечень исследований, проводившихся в рамках протокола 96
4.3.4 Характеристика больных 97
4.3.5 Терапия 98
4.3.6 Результаты 102
4.3.6.1 Характеристика ответа на терапию 102
4.3.6.2 Характеристика осложнений 104
4.3.6.3 Анализ выживаемости 109
4.3.7 Сокращение числа циклов в зависимости от статуса минимальной остаточной болезни 112
4.3.8 Обсуждение 115
4.3.9 Выводы 119
4.4 Анализ свободных легких цепей в сыворотке 120
4.4.1 Характеристика больных 120
4.4.2 Свободные легкие цепи и белок Бенс-Джонса 123
4.4.3 Корреляция избыточной продукции моноклональных легких цепей с другими маркерами неблагоприятного прогноза ХЛЛ 124
4.4.4 Анализ выживаемости 124
4.4.5 Прогностическая модель, основанная на хромосомных нарушениях и данных иммунохимического анализа 126
4.4.6 Обсуждение 130
4.4.7 Выводы 134
4.5 Сравнительное рандомизированное исследование режимов FCR-Lite и ClbR у пожилых пациентов с ХЛЛ 135
4.5.1 Обоснование протокола 135
4.5.2 Критерии включения и исключения 136
4.5.3 Перечень исследований, проводившихся при исходной, промежуточной и финальной оценке 139
4.5.4 Терапия и модификация доз 140
4.5.5 Результаты 143
4.5.5.1 Характеристика больных 143
4.5.5.2 Характеристика осложнений 144
4.5.5.3 Ответ на лечение и выживаемость 145
4.5.5.4 Вторые опухоли 146
4.5.6 Обсуждение 148
4.5.7 Заключение 150
4.6 Исследование коморбидности 151
4.6.1 Введение 151
4.6.2 Анализ сопутствующих заболеваний 152
4.6.3 Сравнение индексов М. Charlson и КИК. Анализ выживаемости 158
4.6.4 Анализ частоты инфекций, нейтропении и кардиальных осложнений в зависимости от индексов коморбидности 163
4.6.5 Список значимых болезней 165
4.6.6 Обсуждение 168
4.6.7 Выводы 172
4.7 Историческое сравнение выживаемости больных ХЛЛ 173
5 Заключение 176
5.1 Выводы 180
6 Список работ, опубликованных по теме диссертации 181
7 Литература 189
8 Приложение. Характеристика и порядок исследования индексов коморбидности 203
