ВВЕДЕНИЕ …………………………………………………………………………….7
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ …………………………………………………..22
1.1 Современные представления о воспалении и способах его фармакологи-
ческой регуляции ……………………………………………………………………..22
1.1.1 Воспаление: историческая ретроспектива ……………………………………23
1.1.2 Этиология и патогенез воспаления ……………………………………………27
1.1.3 Регуляция воспалительной реакции …………………………………………..34
1.2 Современные направления фармакотерапии воспалительного процесса .........40
1.2.1 НПВП: история появления и классификация ………………………………...40
1.2.1.1 Механизм действия НПВП …………………………………………………..46
1.2.1.2 Побочные эффекты НПВП …………………………………………………..55
1.2.1.3 Новая генерация НПВП …………………………………………………...…66
1.2.2 Прочие противовоспалительные средства ……………………………………70
1.2.3 Регенеративная медицина как новый патогенетически обоснованный подход
к терапии воспалительного процесса ……………………………….........................80
1.3 Представление об алкалоидах ……………………………………………….......85
1.3.1 История открытия, химическая структура……………………………….........85
1.3.2 Классификация алкалоидов …………………………………………...……….95
1.3.3 Фармакологические свойства алкалоидов и их применение в медицине …101
1.4 Химический состав и фармакологические свойства представителей
рода Aconitum ……………………………………………………………………….111
1.4.1 Аконит бородатый: морфология, распространение, ресурсы ...……………117
1.4.2 Аконит байкальский: морфология, распространение, ресурсы …...……….120
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ……………..………124
2.1 Экспериментальные животные ……………...…………………………………124
2.2 Исследуемые вещества и дозы …………………………………………………134
2.3 Методы исследования ………………………………………………………......169
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХИССЛЕДОВАНИЙ ……………..…200
3.1
Изучение
противовоспалительной
активности
дитерпеновых
алкалоидов…………………………………………………………………………....200
3
3.1.1 Острое экссудативное воспаление ………..…………………………………200
3.1.1.1 Влияние дитерпеновых алкалоидов на острое экссудативное воспаление,
вызванное субплантарным введением каррагенина ………………………………200
3.1.1.2 Влияние дитерпеновых алкалоидов на острое экссудативное воспаление,
вызванное субплантарным введением серотонина ……………………………….208
3.1.1.3 Влияние дитерпеновых алкалоидов на острое экссудативное воспаление,
вызванное субплантарным введением гистамина ………………...........................211
3.1.1.4 Влияние дитерпеновых алкалоидов на острое экссудативное воспаление,
вызванное субплантарным введением арахидоновой кислоты ………………….212
3.1.1.5 Влияние дитерпеновых алкалоидов на острое экссудативное воспаление,
вызванное субплантарным введением PgЕ2 ……………………………………….214
3.1.1.6 Влияние дитерпеновых алкалоидов на острое экссудативное воспаление,
вызванное субплантарным введением брадикинина ……………..........................216
3.1.1.7 Влияние дитерпеновых алкалоидов на острое экссудативное воспаление,
вызванное внутрибрюшинным введением уксусной кислоты (перитонит) ……217
3.1.1.8 Влияние дитерпеновых алкалоидов на острое экссудативное воспаление,
вызванное субплантарным введением капсаицина ……………………………….219
3.1.1.9 Влияние дитерпеновых алкалоидов на острое экссудативное воспаление,
вызванное субплантарным введением формалина ………………………………..221
3.1.2 Влияние дитерпеновых алкалоидов на хроническое пролиферативное
воспаление …………………………………………………………………………...222
3.1.3 Влияние дитерпеновых алкалоидов на развитие хронического иммунного
воспаления …………………………………………………………………………...224
3.2 Влияние дитерпеновых алкалоидов аконита байкальского на рост и
метастазирование перевиваемых опухолей …………………….…………………234
3.3 Влияния дитерпеновых алкалоидов на течение острого стресса и состояние
слизистой оболочки желудка в условиях иммобилизации ……………………….238
3.4 Исследование ульцерогенной активности дитерпеновых алкалоидов ………240
3.5 Исследование антимикробных свойств дитерпеновых алкалоидов …………242
3.6 Исследование капилляропротекторной активности дитерпеновых
4
алкалоидов …….…………………………………………………………………....244
3.7 Исследование антигипоксических свойств дитерпеновых алкалоидов ……..245
3.8 Исследование влияния дитерпеновых алкалоидов на перекисное окисление
липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой ………………………………….…246
3.9 Исследование жаропонижающей активности дитерпеновых алкалоидов …..248
3.10 Влияние зонгорина на гипофизарно-надпочечниковую систему в условиях
тимолитического теста ………………………………………………………….......253
3.11 Изучение анальгетической активности дитерпеновых алкалоидов…...……255
3.11.1 Исследование анальгетической активности дитерпеновых алкалоидов на
модели «уксусных корчей» у мышей ……………………………………………...255
3.11.2 Исследование анальгетической активности дитерпеновых алкалоидов на
модели «горячей пластины» в условиях гиперальгезии, вызванной
периферическим введением каррагенина …………………………………………259
3.11.3 Исследование анальгетической активности дитерпеновых алкалоидов на
модели адъювантной болезни ……………………………………………………...261
3.11.4 Исследование анальгетической активности дитерпеновых алкалоидов на
модели химического болевого раздражения, вызванного ацетилхолином ……..263
3.11.5 Исследование анальгетической активности атизиновых алкалоидов на
модели химического болевого раздражения, вызванного субплантарным
введением капсаицина ………………………………………………………………264
3.11.6
Исследование анальгетической активности зонгорина на модели
химического болевого раздражения, вызванного субплантарным введением
формалина…………………………………………………………………………....265
3.11.7 Исследование анальгетической активности зонгорина на модели
термического болевого раздражения (Hot plat test) ………………………………269
3.11.8 Определение участия опиоидной системы в механизмах анальгетической
активности дитерпеновых алкалоидов …………………………………...………..274
3.11.8.1 Влияние дитерпеновых алкалоидов на опиоидные рецепторы (тест с
налоксоном) ………………………………………………………………………….274
5
3.11.8.2 Влияние зонгорина на периферические опиоидные рецепторы (тест с
налоксон метиодидом) ……………………………………………………………...275
3.11.8.3 Влияние зонгорина на опиоидные µ1-рецепторы (тест с
налоксоназином) …………………………………………………………………….277
3.11.8.4 Влияние зонгорина на каннабиноидные СВ1-рецепторы ………………279
3.11.8.5 Влияние зонгорина на опиоидные κ-рецепторы (тест с
норбиналторфимином) ……………………………………………………………...281
3.11.9 Исследование анальгетической активности зонгорина на модели
механического болевого раздражения в Рэндалл-Селитто тесте (Randall-Selitto
test)…………………………………………………………………………………....283
3.11.10 Исследование анальгетической активности зонгорина на модели
механической гиперальгезии, вызванной введением формалина в Рэндалл
Селитто тесте (Randall-Selitto test) …………………………………………………284
3.12 Оценка сопутствующих и нежелательных эффектов, характерных для
анальгетиков …………………………………………………………………………286
3.12.1 Исследование влияния дитерпеновых алкалоидов на частоту дыхания
ненаркотизированных мышей ……………………………………………………...286
3.12.2 Исследование влияния дитерпеновых алкалоидов на развитие синдрома
отмены с провокацией налоксоном …………………………………......................287
3.12.3 Исследование влияния зонгорина на моторно-эвакуаторную функцию
желудочно-кишечного тракта ……………………………………………………..288
3.13 Исследование влияния дитерпеновых алкалоидов на регенеративную
активность …………………………………………………………………………...289
3.13.1 Исследование регенеративной активности in vivo на модели «лоскутной
раны» …………………………………………………………………………………289
3.13.2 Изучение механизмов регенеративных эффектов зонгорина in vitro …….295
3.14 Исследование гемостимулирующих эффектов дитерпеновых алкалоидов...297
3.14.1 Исследование гемостимулирующих эффектов суммы дитерпеновых
алкалоидов …………………………………………………………………………...297
3.14.2 Исследование гемостимулирующих эффектов зонгорина ………………..301
6
3.14.3 Исследование гемостимулирующих эффектов напеллина ………………..305
3.15 Изучение дополнительных нейропсихотропных свойств дитерпеновых
алкалоидов …………………………………………………………………………...310
3.15.1 Исследование влияния дитерпеновых алкалоидов на антидепрессивную
активность …………………………………………………………………………...310
3.15.2 Исследование влияния дитерпенового алкалоида зонгорина на
эмоциональную активность и ориентировочно-исследовательское поведение в
«открытом поле» …………………………………………………………………….314
3.15.3 Исследование анксиолитической активности зонгорина …………………316
3.15.4 Исследование влияния зонгорина на амнезирующее действие
холиноблокатора скополамина …………………………………………………….322
3.15.5 Исследование ноотропной активности зонгорина в условиях
постгипоксической энцефалопатии ………………………………………………..329
3.15.6 Исследование церебропротекторной активности зонгорина в условиях
ишемии головного мозга ……………………………………………………………347
3.16 Исследование взаимодействия дитерпенового алкалоида зонгорина с
анализаторами различных нейромедиаторных систем …………………………...352
3.16.1 Тест тремора, вызванного ареколином ………...…………………………...352
3.16.2 Тест встряхивания головой, вызванный 5-окситриптофаном …………….353
3.17 Исследование противосудорожной активности дитерпенового алкалоида
зонгорина …………………………………………………………………………….356
3.17.1 Исследование противосудорожной активности дитерпенового алкалоида
зонгорина на модели коразоловых судорог ……………………………………….356
3.17.2 Исследование противосудорожной активности дитерпенового алкалоида
зонгорина на модели судорог, вызванных тиосемикарбазидом …………………357
ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ……..…………360
ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………………………398
ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………….402
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ........................................................................................405
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ …………………………………………………………..407
