Введение
Глава 1. Фармакодинамика антибиотиков — особый случай фармакодинамических исследований 11
1.1. Фармакокинетико-фармакодинамические исследования в клинике 11
1.2. Фармакокинетико-фармако динамические исследования in vivo на инфицированных животных 18
1.3. Фармакокинетико-фармако динамические исследования in vitro 19
Глава 2. Динамические системы in vitro
2.1. Воспроизведение моноэкспоненциального фармакокине-тического профиля антибиотика в динамической системе (имитация одномоментного внутривенного введения) 21
2.2. Одновременное воспроизведение фармакокинетических профилей двух антибиотиков, характеризующихся неодинаковыми значениями экспоненты 23
2.3. Трудности, возникающие при использовании динамических систем, и пути их решения 26
2.4. Применение динамических систем 27
Глава 3. Прогнозирование эффекта антибиотиков в отношении чувствительных к ним бактерий 28
3.1. Оценка антимикробного эффекта антибиотика 28
3.2. Зависимость «концентрация - эффект» и прогнозирование эффективных концентраций антибиотика 34
Глава 4. Прогнозирование способности антибиотиков предотвращать селекцию резистентных бактерий 44
Глава 5. Даптомицин, ванкомицин и рифампицин: фармакокинетика у человека и фармакодинамика в динамических системах in vitro 54
5.1. Даптомицин 54
5.1.1. Фармакокинетика даптомицина у человека 56
5.1.2. Фармакодинамика даптомицина в динамических системах in vitro 56
5.1.3. Селекция резистентных бактерий к даптомицину 57
5.1.4. Фармакодинамика даптомицина при сочетанном применении с другими антибиотиками 60
5.2. Ванкомицин 63
5.2.1. Механизм возникновения резистентности у бактерий к ванкомицину 65
5.2.2. Фармакокинетика ванкомицина у человека 65
5.2.3. Фармакодинамика ванкомицина в динамических системах 66
5.2.4. Селекция резистентных бактерий к ванкомицину 67
5.3. Рифампицин 69
5.3.1. Механизм возникновения резистентности у бактерий к рифампицину 71
5.3.2. Фармакокинетика рифампицина у человека 71
5.3.3. Фармакодинамика рифампицина в динамических системах 72
5.3.4. Селекция резистентных бактерий к рифампицину 72
Глава 6. Материалы и методы исследования
6.1. Бактериальные штаммы, оценка МІЖ иМПКм 75
6.2. Моделируемые фармакокинетические профили 78
6.3. Динамическая система in vitro.
6.3.1. Динамическая система для воспроизведения моноэкспоненциального снижения-концентрации антибиотика 81
6.3.2. Динамическая система для одновременного воспроизведения фармакокинетических профилей двух антибиотиков 82
6.4. Количественная оценка антимикробного эффекта 84
6.5. Анализ зависимости антистафилоккового эффекта 0ТПФК24/МГЖ 85
6.6. Анализ зависимости селекции резистентных мутантов S. aureus от ПФК24/МПК 85
Глава 7. Фармакодинамика даптомицина и ванкомицина: кинетика гибели клеток & aureus и развитие резистентности в динамической системе, моделирующей in vitro фармакокинетику антибиотиков 87
7.1. Методические подходы к оценке антистафилококкового эффекта даптомицина и<ванкомицина 87
7.1.1. Кинетические кривые гибели/роста S. aureus под действием даптомицина и ванкомицина 87
7.1.2. Зависимость антистафилококкового эффекта от ПФКо-оо/МПК 90
7.2. Фармакодинамика даптомицина и ванкомицина при моделировании фармакокинетических профилей, наблюдаемых после
многократного введения антибиотиков 93
7.2.1. Кинетические кривые гибели S. aureus под действием даптомицина и ванкомицина 93
7.2.2. Количественный анализ зависимости антистафилококкового эффекта даптомицина и ванкомицина отПФК24/МГЖ 98
7.3. Устойчивость S. aureus к даптомицину и ванкомицину при моделировании их фармакокинетических профилей in vitro 101
7.3.1. Селекция мутантов S. aureus, резистентных к даптомицину- и ванкомицину 101
7.3.2. Зависимость селекции мутантов S. aureus, резистентных к даптомицину и ванкомицину, от моделируемого значения ПФК24/МПК 105
Глава 8. Фармакодинамика даптомицина и его способность к предотвращению селекции резистентных стафилококков при сочетанном применении с рифампицином 115
8.1. Обоснование оптимальной длительности многократного введения даптомицина, необходимой для селекции резистентных стафилококков 116
8.2. Фармакодинамика даптомицина при его сочетанном применении с рифампицином 119
8.3. Устойчивость S. aureus к даптомицину при его сочетанном применении с рифампицином 122
Глава 9. Обсуждение результатов исследования 129
Выводы 142
Список литературы
