Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 19
1. 1. Нейрохимические механизмы формирования зависимости от психоактивных веществ 19
1. 2. Механизм действия и фармакологические эффекты галоперидола. Клинические проявления патологического влечения к алкоголю в период актуализации как показания к назначению галоперидола. 21
1. 3. Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики галоперидола 24
1. 4. Фармакогенетические особенности метаболизма ЛС. Применение персонализированного подхода в фармакотерапии и его значение в клинической практике . 26
1. 5. Генетический полиморфизм CYP2D6 и ABCB1 и его влияние на профиль эффективности и безопасности галоперидола 29
1. 5. 1. Характеристика изофермента цитохрома Р-450 2D6 и ассоциация его активности с полиморфизмом CYP2D6 з
1. 5. 2. Влияние активности CYP2D6 и CYP3A4 на профиль эффективности и безопасности галоперидола 32
ГЛАВА 2. Метариалы и методы 40
2. 1. Клиническая характеристика обследованных пациентов 40
2. 2. Определение полиморфизма rs3892097 гена CYP2D6 и rs1045642 гена ABCB1 55
2. 3. Фенотипирование CYP2D6 и CYP3A4 56
2. 3. 1. Определение концентрации 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета карболина и пинолина в моче у обследованных больных 56
2. 3. 1. 1. Подготовка проб 57
2. 3. 1. 2. Хроматографическое исследование проб 57
2. 3. 2. Определение концентрации 6-гидроксикортизола и свободного кортизола в моче у обследованных больных 58
2. 3. 2. 1. Подготовка проб 59
2. 3. 2. 2. Хроматографическое исследование проб 60
2. 4. Статистическая обработка результатов исследования 61
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 63
3. 1. Оценка эффективности и безопасности терапии галоперидолом у больных, страдающих алкогольной зависимостью, в период актуализации патологического влечения 63
3.2. Изучение зависимости показателей эффективности и безопасности галоперидола от активности CYP2D6 и CYP3A4 65
3. 2. 1. Изучение зависимости показателей эффективности и безопасности галоперидола от активности CYP2D6 65
3. 2. 2. Изучение зависимости показателей эффективности и безопасности галоперидола от активности CYP3A4 71
3. 3. Изучение влияния полиморфизма генов CYP2D6 (1846G A) и ABCB1
(3435C T) на эффективность и безопасность галоперидола 77
3. 3. 1. Изучение частоты распределения аллелей и генотипов по полиморфным маркерам генов CYP2D6 (1846G A) и ABCB1 (3435C T) у
пациентов, страдающих алкогольной зависимостью 77
3. 3. 2. Оценка влияния полиморфизмов CYP2D6 (1846G A) и ABCB1 (3435C T) на эффективность и безопасность галоперидола 78
3. 3. 2. 1. Оценка влияния полиморфизма CYP2D6 (1846G A) на эффективность и безопасность галоперидола 78
3. 3. 2. 2. Оценка влияния полиморфизма ABCB1 (3435C T) на эффективность и безопасность галоперидола 81
3. 3. 3. Оценка влияния полиморфизма гена CYP2D6 (1846G A) на активность CYP2D6 у пациентов, страдающих алкогольной зависимостью 89
3. 4. Изучение влияния лекарственной терапии у больных, страдающих алкогольной зависимостью, получавших галоперидол и карбамазепин в период актуализации патологического влечения, на активность изоферментов микросомальной цепи цитохрома P-450 92
3. 4. 1. Изучение влияния галоперидола на активность CYP2D6, участвующего в его метаболизме 92
3. 4. 2. Изучение влияния сопутствующей терапии карбамазепином в период актуализации патологического влечения на эффективность и безопасность галоперидола и активность CYP3A4, участвующего в его метаболизме 97
Обсуждение результатов исследования и заключение 100
Выводы 106
Практические рекомендации 109
Список литературы 110
