Введение
Глава 1. Фармакология каппа-опиоидных препаратов. Фармакокинетика агонистов каппа-опиоидных рецепторов (обзор литературы) 13
1.1 Фармакологические свойства каппа-опиоидных средств 15
1.2 Фармакокинетические свойства каппа-агонистов 26
Глава 2. Материалы и методы исследования 31
2.1 Материалы исследования .31
2.2 Методы исследования .33
2.2.1 Хроматографические методы количественного определения соединения РУ-1205 в органах и тканях животных 33
2.2.2 Методы экстракции соединения РУ-1205 из биологического материала 33
2.2.3 Схемы проведения фармакокинетических исследований 34
2.2.4 Схема проведения биофармацевтических исследований 36
2.2.5. Расчеты фармакокинетических параметров 37
2.2.6 Методы статистической обработки 39
Глава 3. Экспериментальная фармакокинетика соединения РУ-1205 40
3.1 Валидационные параметры методов ВЭЖХ, используемых для определения соединения РУ-1205 40
3.2 Линейность фармакокинетических свойств .44
3.3 Фармакокинетические свойства соединения РУ-1205 при внутривенном введении 44
3.3.1 Фармакокинетика в плазме крови крыс 44
3.3.2 Распределение в органах и тканях крыс 46
3.3.3 Экскреция 47
3.4 Фармакокинетические свойства соединения РУ-1205 при пероральном введении .49
3.4.1 Фармакокинетика в плазме крови крыс 49
3.4.2 Распределение по органам и тканях крыс 50
3.4.3 Экскреция 51
3.5 Фармакокинетические свойства соединения РУ-1205 при подкожном введении 53
3.5.1 Фармакокинетика в плазме крови крыс 53
3.5.2 Распределение по органам и тканям 54
3.5.3 Экскреция 55 3.6. Зависимость фармакокинетических свойств от фармакодинамики 56
3.6.1 Зависимость фармакодинамических свойств от фармакокинетики при пероральном введении 56
3.6.2 Зависимость фармакодинамических свойств от фармакокинетики при подкожном введении 58
3.7 Метаболизм соединения РУ-1205 59
3.7.1 Определение путей метаболизма соединения РУ-1205 in silico .59
3.7.2 Ферментативный, щелочной и кислотный гидролиз 61
3.7.3 Взаимодействие соединения РУ-1205 с тест-субстратами некоторых изоформ CYP450 .61
3.8. Заключение 62
Глава 4 Исследование фармакокинетических свойств соединения РУ-1205 в виде лекарственных форм 65
4.1 Относительная биодоступность твердых лекарственных форм соединения РУ-1205 65
4.1.1. Относительная биодоступность таблеток, покрытых оболочкой, соединения РУ-1205 65
4.1.2 Относительная биодоступность капсул соединения РУ-1205 .67
4.1.3 Межвидовые различия фармакокинетических свойств соединения Ру-1205 при перораольном пути введения .69
4.2 Относительная биодоступность инъекционной лекарственной формы соединения РУ-1205 71
4.2.1 Относительная биодоступность инъекционной лекарственной формы соединения РУ-1205 при внутривенном пути введения 71
4.2.2. Межвидовые различия фармакокинетических свойств соединения Ру-1205 при внутривенном пути введения 73
4.2.3 Относительная биодоступность инъекционной лекарственной формы соединения РУ-1205 при подкожном пути введения 74
4.3 Заключение 76
Глава 5 Обсуждение результатов .79
Выводы 90
Список используемой литературы .
