Введение
Глава 1. Обзор литературы 21
1.1 Эндотелиальная дисфункция при синдроме системного воспалительного ответа 21
1.2 Метаболическое превращение «L-аргинин – оксид азота» 26
1.3 Эритропоэтин и феномен прекондиционирования 28
1.4 Статины и эндотелиальная дисфункция 40
1.5 Ингибиторы аргиназ 64
Глава 2. Материалы и методы 76
2.1 Материалы исследования 76
2.1.1 Соответствие работы правилам и рекомендациям к проведению экспериментальных исследований 76
2.1.2 Перечень используемых реактивов и веществ 76
2.1.3 Список использованного программного обеспечения 78
2.1.4 Экспериментальные животные 78
2.2 Методы исследования 79
2.2.1 Методика исследования противовоспалительного действия на модели формалинового отека стопы мышей 79
2.2.2 Исследование противовоспалительного действия по методу И.А. Ойвина 81
2.2.3 Моделирование коронароокклюзионного инфаркта миокарда у крыс и оценка величины зоны некроза 82
2.2.4 Моделирование эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции 86
2.2.5 Моделирование L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций 88
2.2.6 Исследование сократимости миокарда 88
2.2.7 Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции 89
2.2.8 Обоснование доз и дизайн эксперимента 91
2.2.9 Статистическая обработка результатов исследования 96
Результаты собственных исследований 98
Глава 3. Исследование противовоспалительного действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы 98
3.1 Исследование противовоспалительного действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и нанопартикулированного розувастатина на модели формалинового отека стопы мышей 98
3.2 Исследование противовоспалительного действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и нанопартикулированного розувастатина у кроликов по методу И.А. Ойвина 100
Глава 4. Исследование кардиопротективного действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и нанопартикулированного розувастатина при моделировании коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда у крыс 105
Глава 5. Исследование эндотелиопротективных эффектов ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и нанопартикулированного розувастатина при моделировании эндотоксин-индуцированной и L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции 109
5.1 Разработка модели эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции у экспериментальных животных и ее количественное описание по результатам эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых проб, нагрузочных проб, биохимических маркеров и морфометрических исследований внутренних органов 110
5.2 Оценка эндотелиопротективных эффектов ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и нанопартикулированного розувастатина при моделировании эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции 117
5.3 Оценка эндотелиопротективных эффектов ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и нанопартикулированного розувастатина в режиме монотерапии при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции 129
Глава 6. Исследование эндотелиопротективных эффектов монотерапии донатором NO L-аргинином, ингибиторами аргиназ ВЕС, аргиназином и дарбэпоэтином при эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции 148
Глава 7. Исследование влияния сочетанной терапии донатором NO L-аргинином с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином при экспериментальной эндотелиальной дисфункции 153
7.1 Исследование эффективности терапии эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции донатором NO L-аргинином в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином 153
7.2 Исследование эффективности терапии L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции донатором NO L-аргинином в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином 163
Глава 8. Исследование эффективности терапии экспериментальной эндотелиальной дисфункции неселективным ингибитором аргиназы BEC в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином 170
8.1 Исследование эффективности терапии эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции неселективным ингибитором аргиназы BEC в сочетании с ингибиторами ГМГ КоА-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином 170
8.2 Исследование эффективности терапии L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции неселективным ингибитором аргиназы BEC в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином 179
Глава 9. Исследование эффективности сочетанной терапии селективным ингибитором аргиназы 2 аргиназина с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином при экспериментальной эндотелиальной дисфункции 186
9.1 Исследование эффективности сочетанной терапии селективным ингибитором аргиназы 2 аргиназина с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином при эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции 186
9.2 Исследование эффективности сочетанной терапии селективным ингибитором аргиназы-2 аргиназина с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции 195
Глава 10. Исследование эффективности сочетанной терапии дарбэпоэтином с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином при экспериментальной эндотелиальной дисфункции 201
10.1 Исследование эффективности сочетанной терапии рекомбинантным дарбэпоэтином с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином при эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции 201
10.2 Исследование влияния сочетанной терапии рекомбинантным дарбэпоэтином с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции 210
Заключение 216
Выводы 250
Список литературы 254
Приложения 323
