Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1. Нейродегенеративные заболевания: общая характеристика и подходы к изучению механизмов 14
1.1.1. Классификация нейродегенеративных заболеваний 14
1.1.2. Общая характеристика нейродегенеративных заболеваний 16
1.1.3. Подходы к изучению механизмов нейродегенерации 24
1.1.4. Дрозофила как модельная система для
исследования нейродегенеративных расстройств 26
1.1.5. Нейродегенерация и стресс 45
1.1.6. Связь настоящего исследования с обсуждаемой проблемой. 48
1.2. Нейродегенеративные заболевания - болезни укладки 49
1.2.1. Система белков теплового шока как важнейший элемент клеточного ответа на стресс 49
1.2.2. Основные семейства белков теплового шока и их функции 51
1.2.3. Структура и регуляция генов БТШ 62
1.2.4. Дифференциальная экспрессия генов БТШ в зависимости от типа ткани и стадии онтогенеза 69
1.2.5. БТШ и нейродегенерация 71
1.2.6. Связь настоящего исследования с обсуждаемой проблемой. 73
1.3. Нейродегенеративные заболевания - результат эксайтотоксичности 75
1.3.1. Нейрокинуренины и их роль в нейро дегенерации 76
1.3.2. Роль кинуренинов в функционировании ЦНС у насекомых. 82
1.3.3. Молекулярные механизмы действия кинурениновых продуктов 86
1.3.4. Связь настоящего исследования с обсуждаемой проблемой. 96
1.4. Нейродегенеративные заболевания - болезни
актинового цитоскелета (кофилинопатии) з
1.4.1. Актин-кофилиновые комплексы при нейродегенерации 98
1.4.2. LIMK1: молекулярная организация и внутриклеточный транспорт 102
1.4.3. Функциональная роль LIMK1 104
1.4.4. Регуляция LIMK1 111
1.4.5. Особенности гена limkl D. melanogaster 114
1.4.6. Синдром Уильямса 120
1.4.7. Связь настоящего исследования с обсуждаемой проблемой. 125
1.5. Нейродегенеративные заболевания - результат
дисрегуляции некодирующих РНК 131
1.5.1. Эпигенетические аспекты синдрома Уильямса 131
1.5.2. Некодирующие РНК как фактор регуляции
пластичности нервной системы 133
1.5.3. LIMK1, кофилин и микроРНК
при нейро дегенеративных заболеваниях 136
1.5.4. Связь настоящего исследования с обсуждаемой проблемой. 142
1.6. Нейротрофические факторы как подход
к лечению нейродегенеративных заболеваний 145
1.6.1. Классификация нейротрофических факторов 145
1.6.2. Функциональная роль нейротрофических факторов 146
1.6.3. Нейротрофический фактор мозга (BDNF) и его роль в клетке 148
1.6.4. Глиальный нейротрофический фактор (GDNF) и его роль в клетке 152
1.6.5. Применение нейротрофических факторов
в лечении нейродегенеративных заболеваний 156
1.6.6. Связь настоящего исследования с обсуждаемой проблемой. 160
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования . 163
2.1. Материал исследования 163
2.2. Методы исследования
2.2.1. Предъявление теплового шока 166
2.2.2. Анализ когнитивного поведения 167
2.2.3. Изучение двигательной активности 171
2.2.4. Иммуногистохимические методы 173
2.2.5. Анализ распределения амилоидоподобных отложений с помощью Конго Ред окрашивания 181
2.2.6. Молекулярно-генетические методы 182
2.2.7. Биоинформационный анализ 188
2.3. Статистическая обработка результатов 189
ГЛАВА 3. Результаты исследования 191
3.1. Анализ когнитивного поведения 191
3.1.1. Оценка способности к обучению и формированию памяти самцов 191
3.1.1.1. Оценка способности к обучению и формированию среднесрочной памяти 191
3.1.1.2. Поэлементный анализ поведения ухаживания 200
3.1.1.3. Оценка способности к обучению и формированию долгосрочной памяти 209
3.1.1.4. Характеристика поведения ухаживания 218
3.1.2. Анализ параметров звукопродукции при ухаживании 223
3.2. Анализ двигательной активности 241
3.3. Анализ распределения компонентов сигнальных каскадов в различных органах дрозофилы 266
3.3.1. Анализ распределения LIMK1 266
3.3.2. Анализ распределения р-кофилина 271
3.3.3. Анализ распределения pCREB 283
3.3.4. Анализ распределения белковых агрегатов 295
3.3.5. Анализ распределения белков теплового шока 303
3.4. Анализ экспрессии генов, вовлеченных в функционирование сигнальных каскадов у DrosophНа тelanogaster 311
3.4.1. Анализ экспрессии генов на уровне транскрипции 311
3.4.2. Анализ экспрессии генов на уровне трансляции 315
3.4.3. Анализ нуклеотидных последовательностей 318
3.5. Анализ экспрессии микроРНК 333
ГЛАВА 4. Общее обсуждение результатов 345
4.1. Нейродегенеративные и геномные заболевания как многофакторные болезни 345
4.2. Генетические аспекты этиопатогенеза нейродегенеративных заболеваний 350
4.3. Эпигенетические аспекты этиопатогенеза нейродегенеративных заболеваний 357
Заключение 362
Выводы 364
Список сокращений 366
Список литературы 3
