Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 Сверхвысокие разведения и феномен релиз-активности 11
1.2 Молекулярные механизмы антиген-антительных взаимодействий 14
1.3 Рынок противогриппозных препаратов 19
1.4. Биомаркеры как индикаторы физиологических и патологических процессов 23
1.4.1 Классификации биомаркеров 23
1.4.2 Поиск биомаркеров 27
1.5 Роль естественных аутоантител 30
1.5.1 Функции естественных аутоантител 31
1.5.2 Естественные аутоантитела к цитокинам 35
1.6. Заключение 39
Глава 2. Материал и методы исследования 41
2.1 Объекты исследования 41
2.2 Препараты и реактивы 43
2.3 Методы исследования 44
2.3.1 Методика ИФА для оценки модифицирующего эффекта препарата релиз-активных антител к интерферону гамма 44
2.3.2 Методика поверхностного плазмонного резонанса 49
2.3.3 Оценка противовирусной активности препарата релиз-активных антител к интерферону гамма в зависимости от дозы 51
2.3.4 Влияние релиз-активной формы антител к интерферону гамма на этапы жизненного цикла вируса гриппа в клетке и зависимость противовирусного эффекта препарата от дозы in vitro 56
2.3.5 Изучение фармакокинетики препарата релиз-активных антител к интерферону гамма на здоровых добровольцах 58
2.3.6 Оптимизация методики ИФА для определения еАт к ИФН и изучение динамики уровня еАт к ИФН у пациентов с ветряной оспой 60
Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение 64
3.1. Изучение модифицирующей активности препарата релиз-активных антител к интерферону гамма с помощью иммунологических подходов in vitro 64
3.1.1. Оценка модифицирующей активности препарата релиз-активных антител к интерферону гамма методом иммуноферментного анализа 64
3.1.2. Оценка модифицирующей активности препарата релиз-активных антител к интерферону гамма методом поверхностного плазмонного резонанса 73
3.2 Изучение дозозависимого действия препарата РАФ Ат к ИФН на модели экспериментальной гриппозной инфекции 77
3.3. Изучение эффекта препарата РАФ Ат к ИФН на жизненный цикл вируса на клеточной модели 89
3.4. Изучение фармакокинетики препарата РАФ Ат к ИФН на здоровых добровольцах 91
3.5. Оптимизация ИФА для количественного определения естественных аутоантител к ИФН человека 92
3.6. Определение уровня еАт к ИФН в сыворотке крови пациентов с ветряной оспой в качестве биомаркера клинической эффективности применения РАФ Ат к ИФН 97
Заключение 100
Выводы 103
Список сокращений 104
Список литературы 107
Приложения 134
Приложение А 134
Приложение Б 137
Приложение В 141
Приложение Г 144
Приложение Д 146
