Введение
Глава 1. Анализ связи структура-биологическая активность как теоретическая основа оптимизации базовых химических структур для создания новых лекарственных средств. (Литературный обзор) 160
1.1. Общая схема создания лекарственных средств 16
1.2. Развитие исследований связи структура-биологическая активность в историческом аспекте. Используемые модели 19
1.3. Молекулярные дескрипторы и математические методы, применяемые для нахождения и анализа связи структура-биологическая активность 27
1.3.1. Константы заместителей 30
1.3.2. Линейные номенклатуры 32
1.3.3. Структурные фрагменты 32
1.3.4. Топологические дескрипторы 37
1.3.5. Квантовохимические дескрипторы 40
1.3.6. Пространственные дескрипторы и молекулярное моделирование. Концепция фармакофора 44
1.3.7. Дескрипторы межмолекулярных взаимодействий 55
1.3.8. Математические методы анализа связи структура-биологическая активность 59
1.4. Современные подходы к поиску новых базовых структур и созданию новых лекарственных средств 62
1.4.1. Введение 62
1.4.2. Высокопроизводительный скрининг и комбинаторная химия 63
1.4.3. Виртуальный скрининг 68
1.4.4. Оценка биодоступности и концепция «сходство с лекарством» (drug-likeness) 73
1.5. Сопоставление разнообразных молекулярных дескрипторов и математических моделей по их эффективности в различных приложениях 76
CLASS Глава 2. Методы исследования CLASS 82
2.1. Множественный линейный регрессионный анализ (МЛРА) 82
2.2. Линейный дискриминантный анализ (Л ДА) 84
2.3. Метод главных компонент (МГК,) 87
2.4. Факторный анализ (ФА) 88
2.5. Метод экстремальной группировки параметров 89
2.6 Классификация по К ближайшим соседям 90
2.7. Молекулярные дескрипторы 91
Глава 3. Построение зависимостей структура-биологическая активность на основе классической модели хэнча 99
3.1. Противоопухолевая активность и токсичность 99
3.1.1. Производные пиримидина 99
3.1.2. Бензоилдиэтилентриамиды фосфорной кислоты 103
3.1.3. Дифениловые эфиры ди(2-хлорэтил)-амидофосфорной кислоты.. 108
3.2. Антибактериальное действие и пенициллиназоустойчивость фурил-пенициллинов 114
3.3. Метод классификации заместителей в ароматическом кольце для рационального составления первичной выборки соединений при поиске КССА 116
3.4. Изучение связи между структурой и биологической активностью соединений при дискретном выражении биологического действия с учетом характера ошибок классификации 126
Глава 4. Квантовохимические расчеты электронной структуры, физико-химических параметров и реакционной способности физиологически активных модельных соединений 130
4.1. Галогенэтилены 131
4.2. Фосфорорганические соединения 135
4.3. Формилпирролы 139
Глава 5. Анализ зависимости между результатами экспериментального тестирования, молекулярными дескрипторами и видом психотропной активности химических соединений 143
5.1. Введение в классификацию психотропных соединений 143
5.2. Дифференциация 5 видов психотропной активности по результатам тестирования на экспериментальных животных 144
5.3. Взаимосвязь результатов тестирования на экспериментальных животных и модельных ферментных системах 151
5.4. Дифференциация отдельных групп психо- и нейротропных веществ 154
5.5. Классификация психотропных соединений по спектру действия... 156
5.6. Компьютерное распознавание вида психотропной активности соединений на основании физико-химических, подструктурных, топологических и информационно-структурных характеристик молекул 159
Глава 6. Анализ связи структура-активность для инги-биторов фосфодиэстеразы цамф 169
Глава 7. Зависимость канцерогенности ароматических аминов от молекулярной структуры 176
7.1. Классификация канцерогенов 176
7.2. Внеэкспериментальные подходы к оценке канцерогенности 179
7.3. Ароматические амины. Метаболизм и зависимость канцерогенности от структуры (литературные данные) 180
5 7.4. Дискриминантный анализ связи между молекулярной структурой и канцерогенностью ароматических аминов 184
Глава 8. Исследование связи между эмбриотоксичностью и структурой синтетических аналогов биогенных аминов 195
Глава 9. Исследование зависимости гепатопротектор-ного детоксицирующего действия производных адамантана от молекулярной структуры 207
Заключение 229
Выводы 233
Список литературы 236
