Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1. Фосфорорганические соединения (ФОС). История создания 14
1.2. Роль казанской школы фармакологов в изучении ФОС 15
1.3. Димефосфон – наиболее изученный представитель малотоксичных ФОС с неантихолинэстеразныммеханизмом действия 19
1.3.1. Общая характеристика 19
1.3.2. Острая и субхроническая токсичность димефосфона 19
1.3.3. Гипотермические свойства 21
1.3.4. Противосудорожная активность 22
1.3.5. Антидотные свойства при отравлении животных антихолинэстеразными средствами 23
1.3.6. Противовоспалительная активность 25
1.3.7. Участие димефосфона в метаболических процессах 26
1.3.8. Применение димефосфона в клинике 30
1.3.9. Аналоги Димефосфона 31
1.4. Современные тенденции по изучению малотоксичных ФОС в
фармакологии 32
ГЛАВА 2. Объект и методы исследования 35
2.1. Объекты исследования 35
2.2. Определение острой токсичности 36
2.3. Изучение влияния курсового введения исследуемых препаратов на общее состояние и функции печени крыс 37
2.4. Изучение антидотного действия при отравлении животных антихолинэстеразными фосфорорганическими соединениями (ФОС) 38
2.5. Изучение противосудорожной активности 39
2.6. Изучение противовоспалительной активности на модели каррагенинового отека лап у крыс 40 2.7. Изучение противовоспалительной активности на модели адъювантного артрита у крыс 40
2.8. Изучение антимикобактериальной активности 41
2.9. Изучение антимикробной активности 42
2.10. Изучение исследовательской и двигательной активности 43
2.11. Исследование влияния на мышечный тонус 43
2.12. Определение соединения 8а и Изониазида в водных растворах, органах и тканях 43
2.13. Статистическая обработка данных 44
ГЛАВА 3. Биологическая активность аналогов димефосфона с модификацией функциональных групп у атома фосфора (результаты собственных исследований) 45
3.1. Роль эфирных связей у атома фосфора в молекуле аналогов Димефосфона в
проявлении фармакологических эффектов 45
3.1.1. Общее действие и острая токсичность соединения 2а 45
3.1.2. Антидотное действие соединения 2а при отравлении антихолинэстеразным средством Фосфаколом 47
3.1.3. Эффективность комбинированного применения соединения 2а с холиноблокатором атропином и реактиватором холинэстеразы дипироксимом при отравлении мышей антихолинэстеразным средством фосфаколом 48
3.1.4. Противосудорожная активность соединения 2а при отравлении мышей стимуляторами ЦНС 50
3.1.5. Противовоспалительные свойства соединения 2а в сравнении с димефосфоном 51
3.2. Биологическая активность аналогов димефосфона, лишенных эфирных связей
у атома фосфора 52
3.2.1. Общее действие и токсичность диалкилфосфиноксидов 53
3.2.2. Антидотное действие соединения 4d при отравлении антихолинэстеразным средством фосфаколом 53
3.2.3. Противосудорожная активность соединения 4d в сравнении с димефосфоном 54
ГЛАВА 4. Биологическая активность аналогов димефосфона с модификацией кетонной группы в 3-ем положении (результаты собственных исследований) 56
4.1. Биологическая активность аналогов димефосфона, содержащих в 3-ем положении оксимную группу 56
4.1.1. Общее действие и острая токсичность оксимных аналогов Димефосфона 3а, 3b, 3c 56
4.1.2. Влияние соединения 3а на летальность мышей при отравлении антихолинэстеразным средством фосфаколом 57
4.1.3. Сравнительное изучение антидотного действия соединений 3а, 3b и 3c при отравлении мышей фосфаколом 59
4.1.4. Противосудорожная активность соединения 3а при отравлении мышей стимуляторами центральной нервной системы 60
4.1.5. Противовоспалительная активность соединения 3а в сравнении с димефосфоном на модели каррагенинового отека лапки у крыс 63
4.2. Биологическая активность аналогов димефосфона, содержащих в 3-ем положении изоникотиноилгидразидный и никотиноилгидразидный фрагменты 64
4.2.1. Общее действие и острая токсичность гидразонов димефосфона 8а и 8b 64
4.2.2. Антимикобактериальная активности соединений 8а, 8b, изониазида и никотинамида 66
4.2.3. Оценка антимикробной активности гидразонов димефосфона 8а и 8b в сравнении с димефосфоном и изониазидом 67
4.2.4. Противовоспалительные свойства гидразонов димефосфона 8а и 8b в сравнении с димефосфоном и изониазидом 68
4.2.5. Изучение противовоспалительного действия соединения 8а на модели хронического иммунного воспаления 70
4.2.6. Изучение влияния курсового введения соединения 8а на общее состояние и функции печени крыс 72
4.2.7. Изучение влияния курсового введения соединения 8b на общее состояние и функции печени крыс 75
4.2.8. Влияние курсового введения соединения 8а на гепатотоксичность рифампицина в эксперименте 76
4.2.9. Влияние соединения 8а и изониазида на исследовательскую, двигательную активность и мышечный тонус мышей 78
4.2.10. Разработка ВЭЖХ-методики определения соединения 8а и изониазида в водных растворах 79
4.2.11. Изучение стойкости порошка субстанции 8а а также его водного и буферных растворов (pH 1.5, 7.5 и 8.0) 80
4.2.12. Разработка методики определения соединения 8а в крови крыс 82
4.2.13. Некоторые фармакокинетические параметры соединения 8а в сравнении с изониазидом 82
4.2.14. Взаимоотношение изониазида с димефосфоном 85
4.2.15. Влияние димефосфона на содержание изониазида в сыворотке крыс 86
4.2.16. Влияние димефосфона на распределение изониазида во внутренних органах крыс 87
ГЛАВА 5. Обсуждение результатов 92
Выводы .107
Практические рекомендации 109
Список сокращений 110
Список литературы 111
Список иллюстративного материала
