Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 17
1.1 Активные формы кислорода (АФК) и окислительный стресс как основные предполагаемые мишени для митохондриально-направленных антиоксидантов 17
1.1.1 Краткая характеристика АФК и других свободных радикалов .17
1.1.2 Общая патофизиология окислительного стресса 19
1.2 Данные о роли митохондрий как источника АФК в клетке .23
1.2.1 Генерация митохондриями супероксид-анион радикала (O2 -) .23
1.2.2 Уровень продукции АФК (O2-) митохондриями животных тканей in vivo 25
1.2.3 Парадоксальная продукция митохондриями пероксида водорода (H2O2) при гипоксии 28
1.2.4 Физиологическое значение продукции АФК в митохондриях 29
1.3 Митохондриально-направленные антиоксиданты: общая характеристика и представители.
Пластохинонилдецилтрифенилфосфоний (SkQ1) в ряду других митохондриальных антиоксидантов 30
1.3.1 Общие сведения 30
1.3.2 Химическое строение, физические свойства и фармакокинетика SkQ1 .33
1.3.3 Сравнительное исследование свойств SkQ1 и других производных проникающих катионов на субклеточных объектах 35
1.4 Эффекты митохондриально-направленных антиоксидантов в связи с ролью окислительного стресса в патогенезе основных общепатологических процессов и связанных с ними заболеваний человека и животных 40
1.4.1 Альтерация (дистрофические процессы, некроз и апоптоз) 40
1.4.2 Воспаление, иммунный ответ и иммунопатологические реакции .52
1.4.3 Регенерация, компенсаторно-приспособительные процессы и атрофия 57
1.4.4 Опухолевый рост 62
1.4.5 Нарушения крово- и лимфообращения 67
1.4.6 Старение и возраст-зависимые изменения тканей и органов 69
1.4.7 Эффекты митохондриальных антиоксидантов: общий взгляд на состояние проблемы 76
ГЛАВА 2. Материалы и методы .84
2.1 Испытуемые вещества (SkQ) 84
2.2 Животные 84
2.3 Токсикопатологическое исследование 90
2.4 Тестирование влияния вещества на продолжительность жизни и спектр спонтанной патологии у животных 92
2.5 Моделирование альтеративной патологии 93
2.6 Моделирование воспалительных реакций 94
2.7 Моделирование компенсаторно-приспособительных процессов 95
2.8 Моделирование атрофии 96
2.9 Модели опухолевого роста .96
2.10 Гистотехнические и гистохимические методы 97
2.11. Морфометрические методы .98
2.12 Определение активности миелопероксидазы в тканях при воспалении 100
2.13 Определение профиля экспрессии генов в тканях сердца 101
2.14 Статистические методы 102
2.15 Биоэтические аспекты исследования 103
2.16 Дизайн исследования .104
ГЛАВА 3. Результаты исследований 106
3.1Токсикологическая патология SkQ1 106
3.1.1 1Изменения, вызванные острой интоксикацией SkQ1 106
3.1.1.1Данные исследования трупов на некропсии 107
3.1.1.2 Результаты гистологического исследования органов
павших животных 112
3.1.2 Морфологическое состояние органов и тканей после хронического перорального введения препарата SkQ1 115
3.1.2.1 Суммарное описание морфологии органов у контрольных самок разных групп 115
3.1.2.2 Суммарное описание морфологии органов у контрольных самцов разных групп 129
3.1.2.3 Суммарное описание морфологии органов у самок разных групп, получавших препарат SkQ1 137
3.1.2.4 Суммарное описание морфологии органов у самцов разных групп, получавших SkQ1 145
3.1.2.5 Общее заключение по результатам морфологического исследования 153
3.2 Эффекты SkQ1 на продолжительность жизни животных. 153
3.2.1 Инбредные мыши BALB/c и С57Bl/6 153
3.2.2 Хомячок Кэмпбелла (Phodopus campbelli) и обыкновенная слепушонка (Ellobius talpinus) 164
3.3 Патоморфологический анализ погибших животных, получавших SkQ1 per os на протяжении всей жизни 168
3.3.1 Инбредные мыши BALB/c .168
3.3.1.1 Опухоли 168
3.3.1.2 Инфекционно-воспалительные заболевания 168
3.3.1.3 Неинфекционная патология
3.3.2 Инбредные мыши С57Bl/6 176
3.3.3 Хомячок Кэмпбелла (Phodopus campbelli) .178
3.3.4 Обыкновенная слепушонка (Ellobius talpinus) 180
3.4 Влияние SkQ1 на экспериментальные альтеративные процессы 188
3.4.1 Цитостатическое поражение семенников 188
3.4.2 Токсическая дистрофия печени 191 3.5 Влияние SkQ1 и SkQR1 на воспалительные реакции 194
3.5.1 Асептическое экссудативное воспаление поджелудочной железы (острый панкреатит) 194
3.5.2 Бактериальное экссудативное (гнойное) воспаление почек (гнойный пиелонефрит) 195 3.5.3 Продуктивное аутоиммунное воспаление суставов стопы (аутоиммунный ревматоидный артрит) 199
3.6 Влияние SkQ1 на компенсаторно-приспособительные процессы 203
3.6.1 Репаративная регенерация кожи после механической травмы 203
3.6.2 Возрастная гипертрофия и фиброз миокарда 204
3.6.3 Влияние SkQ1 на развитие диспластических и метапластических возрастных изменений в слезной железе крыс Вистар
3.7 Влияние SkQ1 на процессы атрофии на модели спонтанной патологии у SOD1-трансгенных мышей B6SJLg(SOD1-G93A)dl1Gur/J 209
3.8 Влияние SkQ1 на опухолевый рост 2 3.8.1 Спонтанные опухоли у мышей линии BALB/c 212
3.8.2 Спонтанные опухоли у мышей линий С57Bl/6 и B6SJLg(SOD1-G93A)dl1Gur/J 218
3.8.3 Спонтанные опухоли у самок хомячка Кэмпбелла (Phodopus campbelli) 218
3.8.4 Спонтанные опухоли у слепушонки обыкновенной (Ellobius talpinus) 222
3.9 Влияние SkQ1 на экспрессию генов в миокарде 224
ГЛАВА 4. Обсуждение и заключение 228
Выводы 252
Список литературы
