Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1 Примеры создания новых ЛП на основе фармакологически активных метаболитов и их роль в реализации фармакологического эффекта 13
1.1.1 Блокаторы Н]-гистаминовых рецепторов 14
1.1.2 Препараты бензодиазепинового ряда 17
1.1.3 Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента 19
1.2 Биотрансформация и фармакокинетика препаратов, содержащих морфолиновый цикл 21
1.2.1 Фармакологические свойства препаратов, содержащих морфолиновый цикл 21
1.2.2 Биотрансформация морфолинсодержащих ЛП 27
1.2.3 Фармакокинетика морфолинсодержащих ЛП 42
1.3 Липофильность - один из факторов, влияющих на проникновение лекарственных веществ в мозг 54
Экспериментальная часть 58
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 58
2.1 Материалы 58
2.1.1 Объекты исследования 58
2.1.2 Химические реактивы 59
2.1.3 Аналитическая аппаратура и средства измерений 60
2.1.3.1 Основные аналитические приборы 60
2.1.3.2 Вспомогательные устройства 60
2.1.4 Приготовление растворов для анализа 61
2.1.4.1 Приготовление концентрированных и рабочих стандартных растворов 61
2.1.4.2 Приготовление фосфатного буферного раствора (рН 7,4) 61
2.1.4.3 Приготовление подвижной фазы для хроматографического анализа биологических образцов животных
2.1.4.4 Приготовление буферного раствора для хромато-масс спектрометрического анализа 62
2.1.5 Экспериментальные животные 63
2.2 Методы 63
2.2.1 Введение препарата 63
2.2.2 Способ отбора крови, органов, мочи, кала, эмбрионов, плацент и молока 64
2.2.3 Условия масс-спектрометрического анализа соединения М-11 и его метаболитов в плазме крови крыс 65
2.2.4 Условия количественного определения М-11 и его метаболитов в плазме крови, органах и экскрементах животных с применением метода высокоэффективной жидкостной хроматографии 66
2.2.5 Обработка биологических проб, экстракция М-11 и его метаболитов из биологических образцов 67
2.2.5.1 Подготовка плазмы крови крыс к ВЭЖХ - анализу 67
2.2.5.2 Подготовка органов крыс к проведению хроматографического анализа 68
2.2.5.3 Подготовка мочи и кала крыс к хроматографическому анализу. 68
2.2.5.4 Подготовка эмбрионов, плацент и молока крыс к хроматографическому анализу 69
2.2.6 Построение калибровочных кривых 69
2.2.7 Метрологическая характеристика методик определения соединения М-11 и его основных метаболитов 71
2.2.8 Фармакокинетические параметры, используемые для интерпретации экспериментальных данных 73
2.2.9 Статистическая обработка полученных результатов 75
2.2.10 Условия определения коэффициента распределения афобазола и
соединения М-11 между органической и водной фазами 75
ГЛАВА 3. Биотрансформация соединения М-11
ГЛАВА 4. Фармакокинетика соединения М-11
4.1 Фармакокинетика соединения М-11 после его внутрибрюшинного введения крысам в дозе 25 мг/кг 94
4.2 Тканевая доступность соединения М-11 у крыс 103
4.3 Фармакокинетика соединения М-11 после перорального введения крысам в дозе 25 мг/кг 106
4.4 Абсолютная биодоступность соединения М-11 у крыс 109
4.5 Сравнительный анализ тканевой доступности афобазола и соединения М-11 111
ГЛАВА 5. Экскреция соединения м-11 и его метаболитов с мочой и калом крыс 119
Заключение 124
Выводы 126
Список литературы
