Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1 Эндотелий сосудов и его роль в регуляции сосудистого тонуса 12
1.2 Роль эндотелиальной дисфункции в этиопатогенезе кардиоваскулярной патологии и пути ее коррекции 35
1.3 L-аргинин как субстрат для продукции главного вазодилатирующего фактора 41
1.4 Ингибиторы аргиназы 45
Глава 2. Материалы и методы 53
2.1.1 Соответствие работы правилам и рекомендациям к проведению
экспериментальных исследований 53
2.1.2 Перечень используемых реактивов и веществ 54
2.2 Методы исследования 58
2.2.1 Методы исследования in vitro 58
2.2.2 Методы исследования in vivo
2.2.2.1 Подбор гипотензивных доз наиболее активного и безопасного соединения из группы производных норлейцинамида с учетом результатов изучения LD50 и расчета терапевтических доз 64
2.2.2.2 Моделирование L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций 66
2.2.2.3 Моделирование гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте 67
2.2.2.4 Исследование сократительной активности миокарда и кардиогемодинамики при проведении нагрузочных проб 67
2.2.2.5 Оценка выраженности развития эндотелиальной дисфункции и ее коррекции исследуемым фармакологическим агентом 68
2.2.2.6 Определение стабильных метаболитов NO 69
2.2.2.7 Моделирование хронической ишемии задней конечности 70
2.2.2.8 Оценка уровня микроциркуляции в мышцах голени крыс методом лазерной доплеровской флоуметрии 71
2.2.2.9 Гистоморфометрические изменения в органах-мишенях при моделировании и коррекции ЭД и хронической ишемии конечности 71
2.2.2.10 Дизайн исследования 73
2.2.2.11 Статистический анализ результатов исследования 76
Глава 3. Результаты собственных исследований 79
3.1 Результаты исследований in vitro 79
3.1.1 Поиск молекул-кандидатов селективных ингибиторов аргиназы II 79
3.2 Результаты исследований in vivo
3.2.1 Экспериментальное изучение общетоксического действия активной фармацевтической субстанции селективного ингибитора аргиназы, вещества под шифром ZB49-0010С при острой затравке . 81
3.2.2 Подбор гипотензивных доз наиболее селективного и безопасного соединения из группы норлейцинамида, вещества ZB49-0010С в острой фармакологической пробе на интактных ненаркотизированных половозрелых крысах-самцах 82
3.2.3 Исследование дозозависимого характера эндотелио- и кардиоротективных свойств селективного ингибитора фермента аргиназа II, вещества под шифром ZB49-0010C при L-NAME-индуцированном дефиците NO 85
3.2.4 Изучение дозозависимого характера эндотелио и кардиопротективных свойств селективного ингибитора фермента аргиназа II, вещества ZB49-0010C при моделировании гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции 106
3.2.5 Результаты влияния селективного ингибитора фермента аргиназа II вещества ZB49-0010C на уровень микроциркуляции и гистоархитектонику мышечной ткани при ишемии конечности на фоне моделирования L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота в эксперименте 125
Обсуждение результатов 133
Заключение 139
Выводы 142
Перечень сокращений и условных обозначений 144
Список литературы
