Введение
1. Обзор литературы 16
1.1 Рак молочной железы 16
1.1.1 Общая характеристика и классификации 16
1.1.2 Белки клеточного цикла и апоптоза как мишени для терапии рака молочной железы 17
1.1.3 Моделирование регуляторных сетей для поиска потенциальных мишеней терапии РМЖ 21
1.2 Поиск противоопухолевых соединений на основе компьютерного скрининга 24
1.2.1 (Q)SAR модели 26
1.2.2 Примеры использования (Q)SAR моделей для поиска противоопухолевых соединений для терапии РМЖ 28
1.2.3 Применение данных о цитотоксичности химических соединений в отношении клеточных линий для поиска соединений с противоопухолевой активностью 31
1.2.4 Анализ взаимосвязей «структура-цитотоксичность» лекарственно-подобных соединений 35
2. Материалы и методы 39
2.1 Моделирование клеточного цикла 39
2.1.1 Анализ данных по регуляции клеточного цикла и создание сети регуляции клеточного цикла и апоптоза при РМЖ и в нормальных клетках 40
2.1.2 Сбор экспериментальных данных по дифференциальной экспрессии генов при РМЖ и в нормальных клетках 43
2.1.3 Дихотомическое моделирование регуляторных сетей и поиск перспективных фармакологических мишеней 46
2.2 Предсказание цитотоксичности лекарственно-подобных соединений и их взаимодействия с мишенями 47
2.2.1 Сбор экспериментальных данных по цитотоксичности лекарственно-подобных соединений в отношении клеточных линий человека 49
2.2.2 Анализ взаимодействия лекарственно-подобных соединений с ключевыми белками систем регуляции клеточного цикла 54
2.3 Применение моделей GUSAR для прогнозирования острой токсичности для крыс и растворимости соединений в воде 55
2.4 Библиотеки коммерчески доступных образцов химических соединений
2.5 Экспериментальная валидация 57
2.6 Оценка новизны наиболее перспективных соединений 58
3. Результаты и обсуждение 59
3.1 Разработка подхода к компьютерному поиску веществ, обладающих избирательной цитотоксичностью по отношению к клеточным линиям рака молочной железы 59
3.1.1 Построение моделей регуляции клеточного цикла и апоптоза при РМЖ 61
3.1.2 Идентификация перспективных фармакологических мишеней для клеточных линий РМЖ 63
3.2 Валидация разработанного подхода in silico 64
3.2.1 Поиск перспективных фармакологических мишеней в моделях клеточных линий РМЖ человека 64
3.2.2 Результаты компьютерной оценки цитотоксичности химических соединений 68
3.2.3 Результаты компьютерной оценки действия химических соединений на ключевые белки регуляции клеточного цикла 72
3.2.4 Виртуальный скрининг баз данных по доступным образцам коммерчески доступных соединений 72
3.2.5 Отбор на основе прогноза веществ, цитотоксичных к клеткам РМЖ лигандов и действующих на выявленные белки-мишени 76
3.3 Экспериментальная валидация результатов компьютерного скрининга 83
4. Заключение 91
5. Выводы 93
6. Список литературы 95
